| 研究課題/領域番号 |
16390268
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内分泌学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
14,200千円 (直接経費: 14,200千円)
2005年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
2004年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
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| キーワード | 核内レセプター / 転写 / DNA / 免疫学 / 遺伝子 / 分子生物学 / 内分泌学 / 炎症 / 遺伝子発現 / グルココルチコイド / 薬理学 / シグナル伝達 / ゲノム |
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| 研究概要 |
本研究は、『グルココルチコイドレセプター(GR)の構造機能相関』を詳細に解明して理想的GR作動薬開発基盤創成に結びつけることを目的とした。なお、本研究は3つのプロジェクト(Pと略す)から構成された。
P1.GR特異的リガンドの分子基盤をモデルとなるリガンドとGRの構造-機能相関から解明した。コルチバゾール(CVZ)とGRのリガンド結合領域(LBD)との相互作用様式を生化学的に究明した。とくに、ヘリックス3、5、12の意義をデキサメ.タゾンの場合と対比して明らかにした。CVZ結合型LBDの構造機能相関を明確にし、GR特異的かつAF-1機能を制御するリガンドの分子基盤を明確にした。
P2.新規GR機能抑制分子HEXIM1によるGR機能制御機構をGRの構造-機能相関から解明した。HEXIM1とGR LBDの相互作用を、生化学的に詳細に解明して各々の責任領域を確定した。その結果、HEXIM1は中央部の核移行シグナル、GRはリガンド結合領域のN末端部分が関与することがわかった。また、GRはHEXIM1と7SK RNAの結合を阻害することがわかった。Cre-loxPシステムを用いてHEXIM1遺伝子改変マウスを作成した。HEXIM1遺伝子のプロモーターを単離し、その発現制御機構を明確にした。
P3.GRと低酸素誘導性転写因子HIF-1の相互作用の分子基盤をGRの構造との関連から解明した。HIF-1とGR LBDの相互作用に関わる各々の分子内領域を同定した。
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