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小胞体ストレス病としての関節リウマチ研究

研究課題

研究課題/領域番号 16390290
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 膠原病・アレルギー・感染症内科学
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

中島 利博  聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (90260752)

研究分担者 八木下 尚子  聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 講師 (40367389)
山崎 聡士  聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 講師 (30367388)
研究期間 (年度) 2004 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
12,700千円 (直接経費: 12,700千円)
2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2005年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2004年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
キーワード関節リウマチ / 滑膜細胞 / シノビオリン / p53 / 小胞体 / アポトーシス / ユビキチン / 蛋白分解 / プロモーター / 発現制御 / Ets因子 / ストレス / リウマチ疾患モデル / シグナルネットワーク
研究概要

これまですでに新規E3ユビキチンリガーゼシノビオリンをリウマチ滑膜細胞より単離し、RAの原因遺伝子であることを報告した。本研究ではその基質を探索することを目的とした。
シノビオリがE3ユビキチンリガーゼであること応用し、同遺伝子欠損マウス由来のmouse embryonic fibroblasts (MEFs)とその比較対象である同腹の野生型マウス由来のMEFsよりタンパク質を抽出し、二次元電気泳動法により比較プロテオミクス解析を行った。すなわち、シノビオリン欠損細胞内では基質(群)が分解されずに蓄積すると想定した。その結果、仮説のとおり幾つかの分子群がシノビオリン欠損MEFで蓄積されていることが明らかとなった。その一つは、驚くべきことにアンチオンコ遺伝子産物p53であった。この発見はp53が小胞体で制御されていることを世界で初めて証明したことになる。
以上の結果から、RAの滑膜細胞anti-apoptotic分子であるシノビオリンがERストレス1とともにp53のシグナルを介してRAを引き起こすという斬新なモデルを提唱することとなった。また、本モデルはRAに留まらず、がん・動脈硬化などの増殖性疾患に一般に展開可能であることは自明である。また、蛋白分解の基盤研究の面でもシノビオリンのユニークな双方向的シグナル調節機構は今後、多大なる貢献を予想させる発見であろう。
われわれの研究成果は、ついにRAのみならず、がんなどへの大きな展開を見せることとなった。さらに、同分子を標的とすることにより革新的RA治療が可能となることの理論構築がなされたと自負している。

報告書

(4件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2007 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (25件)

  • [雑誌論文] Cytoplasmic destruction of p53 by the endoplasmic reticulum-resident ubiquitin ligase 'Synoviolin'.2007

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Yamasaki, et al.
    • 雑誌名

      The EMBO Journal 26

      ページ: 113-122

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] BRCA1 Ubiquitinates RPB8 in Response to DNA Damage.2007

    • 著者名/発表者名
      Wu W, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 67(3)

      ページ: 951-958

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Resistance to endoplasmic reticulum stress is an acquired cellular characteristic of rheumatoid synovial cells2006

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Yamasak, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Medicine 18

      ページ: 113-117

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of Synoviolin in rheumatoid arthritis : possible clinical relevance2006

    • 著者名/発表者名
      Naoko Yagishita, et al.
    • 雑誌名

      Future Rheumatology 1・1

      ページ: 31-36

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The Nuclear Import of RNA helicase A is mediated by importin α 32006

    • 著者名/発表者名
      Satoko Aratani, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 340

      ページ: 125-133

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Comparative Analysis of Gene Expression Profiles in Intact Versus Damaged Regions of Human Osteoarthritic Cartilage2006

    • 著者名/発表者名
      Tomoo Sato, et al.
    • 雑誌名

      Arthritis and Rheumatism 54・3

      ページ: 808-817

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of Synoviolin in rheumatoid arthritis : possible clinical relevance2006

    • 著者名/発表者名
      Naoko Yagishita, et al.
    • 雑誌名

      Future Rheumatology 1.1

      ページ: 31-36

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The Nuclear Import of RNA helicase A is mediated by importin a32006

    • 著者名/発表者名
      Satoko Aratani, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 340

      ページ: 125-133

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Comparative Analysis of Gene Expression Profiles in Intact Versus Damaged Regions of Human Osteoarthritic Cartilage2006

    • 著者名/発表者名
      Tomoo Sato, et al.
    • 雑誌名

      Arthritis and Rheumatism 54.3

      ページ: 808-817

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of a Crucial Site for Synoviolin Expression2006

    • 著者名/発表者名
      Kaneyuki Tsuchimochi, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. 25.16

      ページ: 7344-7356

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The Nuclear Import of RNA helicase A is mediated by importin α32006

    • 著者名/発表者名
      Satoko Aratani, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communinations 340

      ページ: 125-133

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The Nuclear Import of RNA helicase A is mediated by importin α32006

    • 著者名/発表者名
      Satoko Aratani, et al.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 340

      ページ: 125-133

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of a Crucial Site for Synoviolin Expression.2005

    • 著者名/発表者名
      Kaneyuki Tsuchimochi, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. 25・16

      ページ: 7344-7356

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要 2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Rheumatoid arthritis as a hyper-endoplasmic reticulum-associated degradation disease2005

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Yamasaki, et al.
    • 雑誌名

      Arthritis Research & Therapy 7.5

      ページ: 181-186

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Relevance of nuclear localization and functions of RNA helicase A2005

    • 著者名/発表者名
      H.Fujita, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Medicine 15

      ページ: 555-560

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Essential Role of Synoviolin in Embryogenesis2005

    • 著者名/発表者名
      Naoko Yagishita, et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 280

      ページ: 7909-7916

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Essential Role of Synoviolin in Embryogenesis2005

    • 著者名/発表者名
      Naoko Yagishita, et al.
    • 雑誌名

      J Biol.Chem 280

      ページ: 7909-7916

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Rheumatoid arthritis as a hyper-endoplasmic reticulum-associated degradation disease2005

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Yamasaki, et al.
    • 雑誌名

      Arthritis Research & Therapy 7・5

      ページ: 181-186

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] 関節リウマチとSynoviolin2005

    • 著者名/発表者名
      菅宮 朝子, et al.
    • 雑誌名

      Medical technology 33巻3号(In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 関節リウマチの滑膜増殖機構2005

    • 著者名/発表者名
      加藤 幸裕, et al.
    • 雑誌名

      日本臨床 63巻増刊5号(In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Sir2 potentiates Foxo1-mediated transcription via its deacetylase2004

    • 著者名/発表者名
      H.Daitoku, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A 101

      ページ: 10042-10047

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Implications of transcriptional coactivator CREB binding protein complexes in rheumatoid arthritis2004

    • 著者名/発表者名
      T.Nakajima, et al.
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol 14

      ページ: 6-11

    • NAID

      50000458821

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Essential role of synoviolin in embryogenesis.2004

    • 著者名/発表者名
      八木下 尚子, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. (In press)(Epub ahead of print)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hyper-ERAD : a novel pathomechanism for rheumatoid arthritis2004

    • 著者名/発表者名
      Nakajima T, et al.
    • 雑誌名

      Arthritis Res Ther 6(Suppl 3)

      ページ: 6-6

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Silent information regulator 2 potentiates Foxol-mediated transcription through its deacetylase activity2004

    • 著者名/発表者名
      Daitok H, et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A 101(27)

      ページ: 10042-10047

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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