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骨成長障害の軟骨細胞内シグナル伝達異常の解明とその臨床的応用

研究課題

研究課題/領域番号 16390303
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関岡山大学

研究代表者

田中 弘之 (2005-2006)  岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (80231413)

山中 良孝 (2004)  岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (60346442)

研究分担者 二宮 伸介  岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (10325110)
田中 弘之  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80231413)
研究期間 (年度) 2004 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 9,100千円)
2006年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2004年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
キーワード軟骨無形成症 / FGFR3 / 成長軟骨 / 骨器官培 / トランスジェニックマウス / PTH / Bip / HMGB1 / 副甲状腺ホルモン / BiP / TDII / 変異 / 骨伸長 / 線維芽細胞成長因子受容体3 / リガンド依存性 / PLCγ / FGF recetor 3 / STAT1 / 骨成長障害
研究概要

四肢短縮型小人症の代表である軟骨無形成症を成長軟骨の異常のモデルとして、変異線維芽細胞成長因子受容体3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 : FGFR3)によって引き起こされる細胞内情報伝達の異常を解明することにより、本疾患の分子病態に基づく新たな治療法を開発するとともに、小児の成長の本態を解明することを目的に研究を行った。本研究期間に行った研究の成果は(1)副甲状腺ホルモンの骨伸長作用(2)変異FGFR3によって引き起こされる新たな細胞内情報伝達異常のふたつである。
(1)成長軟骨の増殖分化制御因子として本研究の開始までに培養細胞などの実験で明らかになっていた副甲状腺ホルモンについて、骨器官培養、変異FGFR3トランスジェニックマウスに対する投与実験を行った。骨器官培養では培養液中への副甲状腺ホルモンの添加によって、主に成長軟骨幅が増加しその結果骨の伸長が惹起された。次に生後1週令のマウスに対して100μg/kgのPTHを5週間隔日皮下投与を行った結果、いずれの長管骨においてもモデルマウスの骨伸長は促進され体重の回復、体長の回復が観察された。PTHがヒトの疾患における新たな治療薬となりうることを示した。
(2)変異FGFR3によって惹起される異常シグナル伝達の詳細を明らかにするためプロテオミクスの系を用い、変異FGFR3特異的に結合する新たな情報伝達物質としてBiPとHMGB1を同定した。BiPの検討:TDII変異はBiP、KDEL-Rに強い結合をしめし、これら三者の共局在が受容体を小胞体に留める要因となっていることが明らかとなった。(2)HMGB1 (High Mobility Group B1)に関する検討:TDII型変異FGFR-3に結合したHMGB1はリジン残基、セリン残基にアセチル化を受けており、変異FGFR3からの細胞内シグナルが、HMGB1のアセチル化を促進していることが考えられた。

報告書

(4件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2007 2006 2005 2004 その他

すべて 雑誌論文 (25件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Mutations in Type I Collagen genes in Japanese OI (osteogenesis imperfecta) patients.2007

    • 著者名/発表者名
      Kataoaka K, Ogura E, Ueda K, Inoue M, Seino Y, Morishima T, Tanaka H^*
    • 雑誌名

      Pediatr Int

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sustained phosphorylation of mutated FGFR3 is a crucial feature of genetic dwarfism and induces apoptosis of ATDC5 chondrogenic cell line via PLC γ-activated STAT1.2007

    • 著者名/発表者名
      Harada D, Yamanaka Y^*, Ueda K, Nishimura R, Morishima T, Seino Y, Tanaka H.
    • 雑誌名

      Bone

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PTH has the potential to rescue disturbed bone growth in achondroplasia.2007

    • 著者名/発表者名
      Ueda K^*, Yamanaka Y, Harada D, Yamagami E, Tanaka H, Seino Y.
    • 雑誌名

      Bone

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Morishima T.Clinical significance of decreased serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein in systemic juvenile idiopathic arthritis.2006

    • 著者名/発表者名
      Urakami T, Manki A^*, Inoue T, Oda M, Tanaka H
    • 雑誌名

      J Rheumatol 33

      ページ: 996-1000

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Clinical significance of decreased serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein in systemic juvenile idiopathic arthritis.2006

    • 著者名/発表者名
      Urakami T, Manki A^*, Inoue T, Oda M, Tanaka H Morishima T.
    • 雑誌名

      J Rheumatol 33

      ページ: 996-1000

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Clinical significance of decreased serum concentration of cartilage oligomeric matrix protein in systemic juvenile idiopathic arthritis.2006

    • 著者名/発表者名
      Urakami T, Manki A, Inoue T, Oda M, Tanaka H, Morishima T.
    • 雑誌名

      J Rheumatol. 33・5

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Studies of very short stature with severe GH deficiency : From the data registered with the foundation for growth science.2005

    • 著者名/発表者名
      Hanew K^*, Tachibana K, Yokoya S, Fujieda K, Tanaka T, Igarashi Y, Shimatsu A, Tanaka H, Taniozawa T, Teramoto A, Nishi Y, Hasegawa Y, Hizuka N, Hirano T, Fujita K
    • 雑誌名

      Endocrine J. 52・1

      ページ: 37-43

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Studies of very short stature with severe GH deficiency : From the data registered with the foundation for growth science.2005

    • 著者名/発表者名
      Hanew K^*, Tachibana K, Yokoya S, Fujieda K, Tanaka T, Igarashi Y, Shimatsu A, Tanaka H, Taniozawa T, Teramoto A, Nishi Y, Hasegawa Y, Hizuka N, Hirano T, Fujita K.
    • 雑誌名

      Endocrine J. 52(1)

      ページ: 37-43

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] New horizon of X-linked hypophosphatemia : Overview.2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H
    • 雑誌名

      Clinical Pediatric Endocrinology. (Suppl 23) 14

      ページ: 17-20

    • NAID

      130004430953

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Development of novel therapy for achondroplasia : Use of parathyroid hormone.2005

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Y, Tanaka_H, et al.
    • 雑誌名

      Clinical Pediatric Endocrinology (Suppl 23) 14

      ページ: 39-44

    • NAID

      130004430956

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] An effective case of growth hormone treatment on cartilage-hair hypoplasia.2005

    • 著者名/発表者名
      Harada D, Yamanaka Y, et al.
    • 雑誌名

      Bone. 36(2)

      ページ: 317-322

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Direct action of 1,25-dihydroxyvitamin D on bone; VDRKO bone shows excessive bone formation in normal mineral condition.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H^*, Seino Y.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol 89・90

      ページ: 343-345

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Osteoclastogenesis Inhibitory Factor/Osteoprotegerin Reduced Bone Loss Induced By Mechanical Unloading.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Ichinose, H.Tanaka^*, M.Inoue, S.Mochizuki, E.Tsuda, Y.Seino.
    • 雑誌名

      Calcif Tissue Int. 75

      ページ: 338-343

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bone assessment of female long-distance runners.2004

    • 著者名/発表者名
      Kaga M, Takahashi K^*, Ishihara T, Suzuki H, Tanaka H, Seino Y, Makino H
    • 雑誌名

      J Bone Miner Metab 22・5

      ページ: 509-513

    • NAID

      10013605817

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Direct action of 1,25-dihydroxyvitamin D on bone; VDRKO bone shows excessive bone formation in normal mineral condition.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H^*, Seino Y.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol 89-90

      ページ: 343-345

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Bone assessment of female long-distance runners.2004

    • 著者名/発表者名
      Kaga M, Takahashi K^*, Ishihara T, Suzuki H, Tanaka H, Seino Y, Makino H.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Metab 22(5)

      ページ: 509-513

    • NAID

      10013605817

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Direct action of 1,25-dihydroxyvitamin D on bone : VDRKO bone shows excessive home formation in normal mineral condition2004

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Tanaka, Yoshiki Seino
    • 雑誌名

      The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 89・343

      ページ: 343-345

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] くる病とリン代謝調節機構2004

    • 著者名/発表者名
      山中良孝
    • 雑誌名

      小児科診療 67・10

      ページ: 120-125

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 副甲状腺ホルモンを用いた軟骨無形成症の新規治療法の開発2004

    • 著者名/発表者名
      山中良孝
    • 雑誌名

      内分泌・糖尿病科 19・3

      ページ: 268-275

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Mutations in Type I Collagen genes in Japanese OI(osteogenesis imperfecta) patients.

    • 著者名/発表者名
      Kataoaka K, Ogura E, Ueda K, Inoue M, Seino Y, Morishima T, Tanaka H^*
    • 雑誌名

      Pediatr Int 2007 (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sustained phosphorylation of mutated FGFR3 is a crucial feature of genetic dwarfism and induces apoptosis of ATDC5 chondrogenic cell line via PLC γ-activated STAT1.

    • 著者名/発表者名
      Harada D, Yamanaka Y^*, Ueda K, Nishimura R, Morishima T, Seino Y, Tanaka H.
    • 雑誌名

      Bone 2007 (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PTH has the potential to rescue disturbed bone growth in achondroplasia.

    • 著者名/発表者名
      Ueda K^*, Yamanaka Y, Harada D, Yamagami E, Tanaka H, Seino Y
    • 雑誌名

      Bone 2007 (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] PTH has the potential to rescue disturbed bone growth in achondroplasia.

    • 著者名/発表者名
      Ueda K, Yamanaka Y, Harada D, Ymagami E, Tanaka H, Seino Y.
    • 雑誌名

      Bone (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Sustained phosphorylation of mutated FGFR3 is a crucial feature of genetic dwarfism and induces apoptosis of ATDC5 chondrogenic cell line via PLCγ-activated STAT1.

    • 著者名/発表者名
      Ueda K, Yamanaka Y, Harada D, Ymagami E, Tanaka H, Seino Y.
    • 雑誌名

      Bone (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Mutations in type I collagen genes in Japanese OI(osteogenesis imperfecta)

    • 著者名/発表者名
      Kataoka K, Ogura E, Hasegawa K, Inoue M, Seino Y, Morishima T, Tanaka H.
    • 雑誌名

      Pediatr. Int (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [図書] 骨の病気と付き合うには -本人と家族のために-2004

    • 著者名/発表者名
      清野佳紀監修, 山中良孝編
    • 総ページ数
      237
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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