| 研究課題/領域番号 |
16390340
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
放射線科学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
晴山 雅人 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10173098)
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| 研究分担者 |
坂田 耕一 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (10235153)
小井戸 一光 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90153460)
安達 正晃 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
2005年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2004年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
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| キーワード | アポトーシス / 放射線 / DNA障害 / DNA修復 / ヒストンアセチル / ヒストンリン酸化 / JNK / ヒストンアセチル化 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / 放射線感受性 |
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| 研究概要 |
1.ヒストンアセチル化が及ぼすDNA損傷への影響
ヒストンアセチル化過剰により多種類の癌細胞において放射線照射後のアポトーシスが増強されることを証明した。その機序は不明な点が多かったが、アセチル化亢進により放射線照射後のDNA障害(DSB)が増強することを明らかにした。これにより放射線増強効果《アポトーシス誘導》が発揮されるものと思われた(Apoptosis,2006)。さらにヒトのリンパ球を含めた正常細胞への影響を考慮し、リンパ球への放射線照射後の変異原性への影響を詳細に調べた結果、ヒストンアセチル化亢進によって、2重鎖切断の増加、と核型異常の増加が生じることが判明し、癌治療応用の際に、十分配慮されるべき問題点を示した(晴山)。
2.ヒストンアセチル化が及ぼすアポトーシス関連蛋白の役割
ヒストンの過剰アセチル化によって、誘導される蛋白質の同定とそれによって生じる様々な生物学的現象との関連性を調べた。すなわち、HDAC阻害剤FK228またはCBHA添加後にpro-apoptoticBR3-only蛋白(BimやBmf)が誘導され、それが阻害剤自体によるアポトーシス誘導能に極めて重要であること、またさらに放射線照射後のアポトーシス増強効果にも重要であることを証明した(Cell Death Diff.2006;Int J Radiat Oncol Biol Phys.2006)。(坂田、安達)
3.JNK活性化と放射線照射後のDNA損傷
JNKが放射線照射後に活性化されることが知られていたが、本研究によって、JNK活性化を惹起する薬剤を添加することによって、放射線照射後のDNA傷害が増強することが判明した。このことは、放射線感受性亢進療法の開発に極めて重要な発見といえる。(小井戸)
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