| 研究課題/領域番号 |
16390368
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
古川 博之 北海道大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (70292026)
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| 研究分担者 |
藤堂 省 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (60136463)
上出 利光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00160185)
嶋村 剛 北海道大学, 病院・助教授 (00333617)
尾崎 倫孝 北海道大学, 大学院医学研究科, 特任助教授 (80256510)
山下 健一郎 北海道大学, 病院・医員 (00399940)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
14,200千円 (直接経費: 14,200千円)
2006年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
2005年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
2004年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
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| キーワード | 小腸移植 / 遺伝子治療 / 副刺激 / 免疫抑制 / 虚血再灌流傷害 / NF-κB / アデノウイルス / T細胞 / DHMEQ / 拒絶反応 / マウス / 小腸 / 虚血再灌流障害 / ラット / CTLA4Ig / CD40Ig |
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| 研究概要 |
本研究ではアデノウィルスベクターを用いた遺伝子治療によりT細胞の活性化・増殖に重要なB7-CD28およびCD40-CD154の副刺激(costimulatory signal)をブロックすることで移植小腸アログラフトの長期生着が得られ、本遺伝子治療による免疫抑制法が小腸移植において非常に有効であることを報告した。しかし、欧米でのアデノウイルスを用いた遺伝子治療で合併症例が報告され、より安全な免疫抑制という観点から遺伝子治療の開発は断念せざるを得なかった。新しいLeflunomide誘導体FK778/FK779およびNF-κB阻害剤DHMEQは小動物移植実験においてアログラフトの生着延長効果が認められ、これらの免疫抑制剤としての有効性が示された。また、小動物やイヌを用いた実験で脂質過酸化は臓器虚血再灌流傷害の程度を反映し、ラジカルスカベンジャーEdaravoneなどはその傷害軽減に有用であることが示された。更に前述のDHMEQは小腸虚血再灌流傷害モデルにおいて再灌流後の組織血流を維持し傷害による動物の死亡率を有意に低下させた。小腸移植における新しい治療戦略を確立するためには今後更なる研究が必要であるが、特にB7-CD28およびCD40-CD154副刺激遮断剤やNF-κB阻害剤は免疫抑制及び虚血再灌流傷害抑制に有効で、臨床小腸移植への応用が期待されるものと考えられた。
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