TM4SF癌転移抑制遺伝子による癌増殖抑制機構の解明と癌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16390400
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: (財)田附興風会
• 研究代表者: 三宅 正幸 (財)田附興風会, 医学研究所第5研究部, 部長 (90250076)
• 研究分担者: 服部 登 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科第2内科, 講師 (00283169) ; 広田 喜一 京都大学, 医学研究科麻酔科, 講師 (00283606)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 12,500千円 (直接経費: 12,500千円); 2005年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2004年度: 8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
• キーワード: TM4SF / AAH / MRP-1 / CD9 / KAI1 / CD82 / PETA3 / CD151 / 下位遺伝子 / MRP1 / VEGF-A

研究概要

テトラスパニンの中で、MRP-1/CD9とKAI1/CD82の両者は固形癌の癌転移抑制遺伝子としての性格を有する。これまで我々は、MRP-1/CD9、KAI1/CD82とインテグリンとの複合構成体は、悪性度が進むほど崩壊消失していくことを発表してきた。一方、PETA-3/CDI51はこれら2者と異なり、癌の進展と共に細胞膜に出現し、インテグリンファミリー等と強固な複合体を構成していき、転移能を獲得し、転移促進遺伝子としての性格を持つことを発見した。また、これまでに我々は、このMRP-1/CD9、KAI1/CD82のトランスフェクションにより増殖抑制がかかる癌細胞株が存在するのを見つけだした。これらの株の場合、in vivoの治療実験でも同一の現象がおこり、何らかの増殖機能を持つ下位遺伝子が存在する可能性が考えられた。そこで、DNAマイクロアレイを用いて、MRP-1/CD9やKAI1/CD82の欠損している母細胞と、これらをtransfectionした恒常発現株の遺伝子を較べ、これらを比較することにより下位遺伝子の発現、及び、それへのシグナル伝達機構を調べて行き、MRP-1/CD9、KAI1/CD82の両者が遺伝子段階でVEGF-Aの発現を制御することを発見した。これまで、一部の癌細胞で転移抑制遺伝子のトランスフェクションでありながら、増殖も抑制されるという矛盾が観察されていた。NRP-1/CD9、KAI1/CD82によるVEGF-Aの発現制御は増殖抑制作用の一部の問題を解明したわけである。また、Wntネットワークに対する機能も明らかになり、少なくともWnt1の抑制に働くことが明瞭になった。また、MRP-1/CD9、インテグリン・3複合構成体に対する抗体も作製できており、この抗体を使用して、より詳細なシグナル伝達機構が解明できるものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] 細胞運動の制御による癌転移の抑制 Suppression of metastasis by inhibition of cell motility (2005)
  • 著者名/発表者名: 徳原孝洋, 三宅正幸
  • 雑誌名: 外科治療 93 ページ: 221-222
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor inpatients with non-small cellIung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 11 ページ: 8674-8679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two cases of hyperkalemia after administration of hypertonic mannitol during craniotomy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: J. Anesth. 19 ページ: 75-77
  • NAID: 10014429030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 ページ: 610-616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-alpha-induced Expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X.et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 335 ページ: 1026-1034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] KL-6, a human MUC1 mucin. promotes proliferation and survival of lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo, S. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 30 ページ: 1845-1852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor in patients with non-small cell lung cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H., Yokoyama, A., Kondo, K., Nakanishi, S., Kohno, N., Miyake, M.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res 11 ページ: 8674-8679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two cases of hyperkalemia after administration of hypertonic mannitol during craniotomy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., Hara, T., Hosoi, S., Hara, Y., Adachi, T.
  • 雑誌名: J.Anesth. 19 ページ: 75-77
  • NAID: 10014429030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., Semenza, G.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 338 ページ: 610-606
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-alpha-induced expression of Monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Kimura, H., Hirota, K., Sugimoto, H., Yoshida, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 335 ページ: 1026-1034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] KL-6, a human NUC1 mucin, promotes proliferation and survival of Lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo, S., Yokoyama, A., Hattori, N., Ishikawa, N., Hirasawa, Y., Kohno, N.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 30 ページ: 1845-1852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor in patients with non-small celllung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H. et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 8674-8679
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of Aminopeptidase N/CD13 expression in human gastric carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, J. et al.
  • 雑誌名: Hepato-gastroenterol. (in press)
• [雑誌論文] Two cases of hyperkalemia after administration of hypertonic mannitol during craniotomy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: J.Anesth. 19 ページ: 75-77
  • NAID: 10014429030
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 338 ページ: 610-616
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-alpha-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X.et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 335 ページ: 1026-1034
• [雑誌論文] KL-6, a human MUC1 mucin, promotes proliferation and survival of lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo, S. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 30 ページ: 1845-1852
• [雑誌論文] The Plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a Hepatocyte growth factor-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 164 ページ: 1091-1098
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal pathways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, C. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7475-7483
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 癌の封じ込めによる肺切除適応の拡大 Enlargement of application for lung cancer surgery based on metastasis prevention. (2004)
  • 著者名/発表者名: 石田久雄 et al.
  • 雑誌名: 外科治療 90 ページ: 85-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 多変量解析による膵癌の進展・予後に関与する遺伝子異常の検索 (2004)
  • 著者名/発表者名: 池田直也 et al.
  • 雑誌名: 病理と臨床 22 ページ: 819-825
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a Hepatocyte growth factor-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Mizuno, S., Yoshida, Y., Chin, K., Mishima, M., Sisson, TH., Simon, RH., Nakamura, T., Miyake, M.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 164 ページ: 1091-1098
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene therapy for pulmonary diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Miyake, M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immuno-gene Therapy ページ: 209-225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal pathways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, C., Liu, D., Masuya, D., Kameyama, K., Nakashima, T., Yokomise, H., Ueno, M., Miyake, M.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7475-7483
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a hepatocyte growth factor-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N. et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 164 ページ: 1091-1098
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal patyhways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, C. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7475-7483
• [雑誌論文] Response shift in perception of sleepiness in obstructive sleep apnea-hyppnea syndrome before and after treatment with nasal CPAP. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chin, K. et al.
  • 雑誌名: Sleep 27 ページ: 490-493
• [雑誌論文] The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxgen thesion-dependent manner. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S. et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 577 ページ: 434-438
• [雑誌論文] The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide-soluble guanylyl cyclase pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S. et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 324 ページ: 417-423
• [雑誌論文] Induction of hypoxia-inducible factor 1 activity by muscarinic acetylcholine receptor signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 41521-41528
• [雑誌論文] Clinical significance of Aminopeptidase N in Non-Small Cell LungCancer.
  • 著者名/発表者名: Tokuhara, T. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction ragulates the actin cytoskelet on through the down-regulation of WAVE2.
  • 著者名/発表者名: Huang, CL. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction regulates the actin cytoskeleton throug the down-regulation of WAVE2.
  • 著者名/発表者名: Huang, CL., Ueno, M., Liu, D., Masuya, D., Nakano, J., Yokomise, H., Nakagawa, T., Miyake, M.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of Aminopeptidase N in Non-Small Cell LungCancer.
  • 著者名/発表者名: Tokuhara, T., Hattori, N., Ishida, H., Hirai, T., Higashiyama, M., Kodama, K., Miyake, M.
  • 雑誌名: Clin, Cancer, Res. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 呼吸器外科の最新医療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 石田久雄, 三宅正幸
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先端医療技術研究所
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 外科治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 徳原孝洋, 三宅正幸
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 永井書店
• [図書] Frontiers in Immuno-gene Therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Miyake, M.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Research Signpost
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Frontiers in Immuno-gene Therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Miyake, M.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Osamu Mazda