遺伝子組換え骨髄幹細胞の静脈内移植による脳梗塞治療の基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 16390414
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 本望 修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90285007)
• 研究分担者: 寶金 清博 (宝金 清博) 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90229146) ; 濱田 洋文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00189614)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 15,250千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 1,050千円); 2007年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2006年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
• キーワード: 移植・再生医療 / 再生医学 / 神経科学 / 脳・神経 / 発生・分化 / adult / bone marrow / gene / human / infarction / neuroprotection / stroke / transplantation

研究概要

ラット脳梗塞モデルに対して、遺伝子組換え骨髄幹細胞を静脈内に移植することにより、脳梗塞の治療を目的とした基礎的研究を遂行した。
(1)ラット中大脳動脈閉塞モデルへの骨髄幹細胞移植における治療効果の機序の解明
全身麻酔下に中大脳動脈を遮断することで、脳梗塞モデルとした。骨髄幹細胞を静脈内に移植した場合の治療効果の機序として、(1)局所のサイトカイン濃度が増大することによる神経保護作用、(2)血管新生の誘導、(3)アポトーシスの抑制効果、(4)抗浮腫効果、等が関係することが解明された。
(2)ラット中大脳動脈閉塞モデルへの遺伝子組換え骨髄幹細胞の移植実験
サイトカイン遺伝子(BDNF,GDNFなど)および血管新生遺伝子(VEGF,/Angiopoietin-1,PIGFなど)を骨髄幹細胞に導入し、移植治療の効果を検討した結果、治療メカニズムを増強する遺伝子を導入することで、更なる治療効果の向上が見込めることが判明した。
(3)末梢血中の幹細胞の検討
末梢血に存在する間葉系幹細胞の分離・培養・増殖する技術を確立し、脳梗塞ラットへの移植実験で、骨髄中に存在する間葉系幹細胞と同等の治療効果が期待できることを検証した。
以上のように、補助金は補助条件に従って、非常に有効に使用されている

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic benefits by Ang-1 gene-modified human mesenchymal stem cells after cerebral ischemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Onda, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 28 ページ: 329-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic benefits by Ang-1 gene-modified (2008)
  • 著者名/発表者名: Onda, T., Honmou, O., Harada, K, Houkin, K., Hamada, H., Koosis, J.D
  • 雑誌名: human mesenchvmal stem cells after cerebral ischemia. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 28 ページ: 329-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells derived from peripheral blood protects against ischexnia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ukai, et. al.
  • 雑誌名: J Neurotrauma 24 ページ: 508-520
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance lactate and lipid signals in rat brain after middle cerebral artery occlusion model (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada, et. al.
  • 雑誌名: Brain Research 1134 ページ: 206-213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells derived from peripheral blood protects against ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ukai, R., Honmou, O., Harada, K., Houkin, K, Hamada, H., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: J Neurotrauma 24(3) ページ: 508-520
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Magnetic resonance lactate and lipid signals in rat brain after middle cerebral artery occlusion model (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Honmou, O., Liu H., Bando, M., Houkin, K., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: Brain Research 1134 ページ: 206-213
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells derived from peripheral blood protects against ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ukai, et. al.
  • 雑誌名: J Neurotrauma 24 ページ: 508-520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells derived from peripheral blood protects against ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Ukai et al.
  • 雑誌名: J Neurotrauma 24 ページ: 508-520
• [雑誌論文] Magnetic resonance lactate and lipid signals in rat brain after middle cerebral artery occlusion model (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1134 ページ: 206-213
• [雑誌論文] Neural differentiation potential of peripheral blood- and bone marrow-derived precursor cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kim, S., Honmou, O., Kato, K., Nonaka, T., Houkin, K., Hamada, H., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: Brain Research 1123, 19 ページ: 27-33
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intravenous administration of GDNF gene-modified human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2006)
  • 著者名/発表者名: Horita, Y., Honmou, O., Harada, K., Houkin, K., Hamada, H., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: J.Neuroscience Research 84 ページ: 1495-1504
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuroprotection by PlGF gene-modified human mesenchymal stem cells after cerebral ischemia (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu, H., Honmou, O., Harada, K., Nakamura, K., Houkin, K., Hamada, H., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: BRAIN 129 ページ: 2734-2745
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intravenous infusion of immortalized human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2006)
  • 著者名/発表者名: Honma, T., Honmou, O., Iihoshi, S., Houkin, K., Hamada, H., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: Exp Neurol 199 ページ: 56-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neural differentiation potential of peripheral blood- and bone marrow-derived precursor cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Kim et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1123 ページ: 27-33
• [雑誌論文] Intravenous administration of GDNF gene-modified human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2006)
  • 著者名/発表者名: Horita et al.
  • 雑誌名: J. Neuroscience Research 84 ページ: 1495-1504
• [雑誌論文] Neuroprotection by PIGF gene-modified human mesenchymal stem cells after cerebral ischemia (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu et al.
  • 雑誌名: BRAIN 129 ページ: 2734-2745
• [雑誌論文] Intravenous infusion of immortalized human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2006)
  • 著者名/発表者名: Honma et al.
  • 雑誌名: Exp Neurol 199 ページ: 56-66
• [雑誌論文] Intravenous infusion of BDNF gene-modified human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Honmou, O., Harada, H., Houkin, K., Hamada, H., Kocsis, J.D
  • 雑誌名: Neuroscience 136 ページ: 161-169
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurosumi, K., Nakaniura, K., Tamiya, T., Kawano, Y., Kobune, M., Hirai, S., Uchida, H., Sasaki, K., Ito, Y., Kato, K.,Honmou, O., Houkin, K., Date, I., Hamada, H
  • 雑誌名: Mol. Ther 11(1) ページ: 96-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] I.V. infusion of brain-derived neurotrophic factor gene-modified human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 136 ページ: 161-169
• [雑誌論文] Intravenous infusion of immortalized human mesenchymal stem cells protects against injury in a cerebral ischemia model in adult rat (2005)
  • 著者名/発表者名: Honma, T., et al.
  • 雑誌名: Experimental Neurology (In press)
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells that produce neurotrophic factors reduce ischemic damage in the rat middle cerebral artery occlusion model (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurosumi, K., et al.
  • 雑誌名: Mol.Ther. 11 ページ: 96-104
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells as therapeutic cytoreagents for gene therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamada, H., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 96 ページ: 149-156
• [雑誌論文] Mesenchymal stem cells as therapeutic cytoreagents for gene therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamada, H., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci (In press)
• [雑誌論文] BDNF gene-modified mesenchymal stem cells promote functional recovery and reduce infarct size in the rat middle cerebral artery occlusion model (2004)
  • 著者名/発表者名: Kurosumi, K., et al.
  • 雑誌名: Mol Ther. 9 ページ: 189-197
• [雑誌論文] A therapeutic window for intravenous administration of autologous bone marrow after cerebral ischemia in adult rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Iihoshi, S., et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1007 ページ: 1-9
• [学会発表] 脳梗塞に対する骨髄幹細胞治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本望 修
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Recent advance of regenrative medicine (2007)
  • 著者名/発表者名: Honmou, O
  • 学会等名: The 12th Asian-Australasian Congress of Neurological Surgeons
  • 発表場所: Nagoya
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Intravenous administration of mesenchymal stem cells derived from peripheral blood repairs the ischemic lesions in the rat middle cerebral artery occlusion model (2006)
  • 著者名/発表者名: Honmou, O.,Ukai, R., Harada, K.,Houkin, K
  • 学会等名: 36th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Atlanta
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Intravenous administration of cytokine gene-modifued human mesenchymal stem cells repairs the ischemic lesions in the rat middle cerebral artery occlusion model (2006)
  • 著者名/発表者名: Honmou, O
  • 学会等名: 2nd Annual Stem Cell Research & Therapeutics
  • 発表場所: San Francisco
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Comparison between peripheral blood-derived and bone marrowAderived stem cells for neural differentiation (2005)
  • 著者名/発表者名: Honmou, O., Houkin, K., Kocsis, JD
  • 学会等名: 35th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] A cell therapy for the CNS diseases (2005)
  • 著者名/発表者名: Honraou, O
  • 学会等名: 6th International Congress on Minimally Invasive Neurosurgery & 3rd World Congress of the Academy for Multidisciplinary Neurotraumatology
  • 発表場所: Nagoya
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Anti-tumor effect of IL2 gene-modified mesenchymal stem cells in a rat glioma model (2005)
  • 著者名/発表者名: Honmou, O
  • 学会等名: 6th International Congress on Minimally Invasive Neurosurgery & 3 r d World Congress of the Academy for Multidisciplinary Neurotraumatology
  • 発表場所: Nagoya
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Intravenous administration of immortalized human mesenchymal stem cells repairs the ischemic leisions in the rat middle cerebral artery occulusion model (2004)
  • 著者名/発表者名: Honmou, O., Iihoshi, S., Honma, T., Harada, K., Hamada, H., Houkin K., Kocsis, JD
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 骨髄幹細胞を用いた再生医療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本望 修
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ライフメディコム
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 脳梗塞の細胞療法 (2006)
  • 著者名/発表者名: 本望 修
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 特集「各科話題の先端医療-再生医療・移植医療-(II)」幹細胞移植による神経再生の臨床応用へ向けて (2004)
  • 著者名/発表者名: 本望 修
  • 出版者: 札医通信
• [産業財産権] 細胞増殖方法ならびに組織の修復および再生のための医薬 (2007)
  • 発明者名: 本望修 ら
  • 権利者名: 札幌医科大学 ら
  • 出願年月日: 2007-09-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より