| 研究課題/領域番号 |
16390428
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
整形外科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)
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| 研究分担者 |
合田 仁 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90361617)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
14,300千円 (直接経費: 14,300千円)
2005年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
2004年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
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| キーワード | RANK / CD40 / TRAF6 / 破骨細胞 / NFAT / リウマチ / 骨粗鬆症 / 創薬 |
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| 研究概要 |
RANK-TRAF6シグナルにより破骨細胞分化が誘導されるが、CD40-TRAF6シグナルでは誘導されない。その原因を解明するためにヒトCD40の細胞外領域および膜貫通領域にマウスRANKの細胞質領域を融合させたキメラ受容体(h40/mRK)による破骨細胞形成実験系を確立し、以下の結果を得た。1)RANKには、3つのTRAF6結合部位が存在するが、1つのみにしてもNFATc1の発現誘導及びカルシウムオシレーションは起こり破骨細胞を誘導された。2)h40/mRKとCD40はほぼ同程度にNFκBやMAPKを活性化した。3)CD40をh40/mRKの100倍多く細胞表面に発現させると弱いながらCD40シグナルによりNFATc1の発現誘導が起こり破骨細胞が形成された。即ち、RANKはTRAF6シグナルをCD40に比べておよそ100倍増幅する機能を有していることになる。4)CD40が持つTRAF6結合配列をRANKの3つのTRAF6結合配列一つ一つと入れ替えた受容体は、野生型CD40とほぼ同程度にNFκBやMAPKを活性化したが、破骨細胞の形成は誘導できなかった。これはおそらくRANKの細胞質領域のどこかにTRAF6シグナルを増強する因子が作用するか、あるいはRANKの特定部位が直接TRAF6シグナルを増幅すると考えられる。そこで、RANKの細胞質領域の欠損変異体を作成し、破骨細胞形成に必要であるが、NFκBやMAPKの活性化には不必要な領域を探索した。その結果、RANK細胞質領域中に多くの種で保存されている部位が存在し、この部位を欠損させるとTRAF6シグナルが増幅されず、破骨細胞が形成されないことが判明した。今後この部位の機能について解明する予定である。
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