| 研究課題/領域番号 |
16390517
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
救急医学
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| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
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研究代表者 |
尾崎 承一 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (00231233)
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| 研究分担者 |
中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (90260752)
平 泰彦 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教授 (00154724)
吉田 充輝 Science Univ of Tokyo, Professor (20005648)
小池 薫 Tohoku Univ., assistant Professor (10267164)
井田 伸夫 東レ株式会社, 先端融合研究所, 主任研究員
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
14,200千円 (直接経費: 14,200千円)
2005年度: 6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
2004年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
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| キーワード | HMGB1 / HMGB1受容体 / シグナル伝達機構 / B細胞エピトープ / 細胞障害性T細胞 / T細胞エピトープ / 肝不全モデル / HMGB1吸着療法 / マクロファージ / エピトープ / 好中球 |
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| 研究概要 |
High Mobility Group Box蛋白質(HMGB1)は真核細胞に遍く存在する核蛋白質であるが、可溶性HMGB1は敗血症性ショックのメディエーターとしても注目されている。本研究では、RMGB1、特に可溶性HMGB1の細胞外での機能発現と各種病態における臨床的意義の解明を目的とした。
初年度は抗HMGB1モノクローナル抗体(FBH7)の主要エピトープ(B細胞エピトープ)がHMGB1分子のアミノ酸残基52-56よりなる「立体構造」であり、この構造はHMGB1の由来する細胞により異なることを明らかにした(J. Biochem.136:155,2004)。次年度はヒト全身性自己免疫疾患(膠原病・炎症性腸疾患・自己免疫性肝疾患)の患者血清中の抗HMGB1抗体のエピトープマッピングを行なった。収集したすべての検体の解析は終了していないが、検索した範囲ではヒト患者血清においても、同様のエピトープ特異性の傾向を見出した。
HMGB1分子内の細胞障害性T細胞(CTL)エピトープを、HLA-A2.1への結合性を指標に探索した。その結果、アミノ酸残基12-20の9-merに既知のエピトープ(P17-WT)と同程度の結合親和性を認めた。このことから、HMGB1がHLA-A2.1拘束性のCTLを誘導しうる可能性が示唆された。
一方、可溶性HMGB1の生体内での機能として、臓器不全患者の致死的な病態に関与していることが推定されている。本研究では致死性肝障害モデルマウスを構築し、そのモデルにおいて抗HMGB1モノクローナル抗体が延命効果をもたらすことを報告した(J. Surg. Res. 124:59,2005)。さらに、血中HMGB1を標的とした治療法の開発を視野に入れて、既に臨床応用されている吸着膜の中で最も効率良く血中HMGB1を除去する膜を探索した。この結果、in vitroの系でいくつかの候補を同定して、実験動物を用いたin vitroの系での効果の検討に着手した。
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