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扁平上皮癌細胞の低酸素におけるアポトーシス回避の機序に関する分子生物学的検討

研究課題

研究課題/領域番号 16390538
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態科学系歯学・歯科放射線学
研究機関高知大学

研究代表者

山本 哲也  高知大学, 医学部, 教授 (00200824)

研究分担者 笹部 衣里  高知大学, 医学部附属病院, 助手 (40363288)
植田 栄作  高知大学, 医学部附属病院, 講師 (10203431)
鎌谷 宇明  高知大学, 医学部附属病院, 助手 (00315003)
立石 善久  高知大学, 医学部, 助手 (20372732)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2005年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
2004年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
キーワード低酸素誘導因子 / アポトーシス / 扁平上皮癌細胞 / Akt / PI3キナーゼ / Bcl-2ファミリー蛋白質 / 放射線 / 抗癌剤 / Bco-2ファミリー蛋白質
研究概要

株化口腔扁平上皮癌(OSC)細胞を用いて、低酸素、さらには、抗癌剤および放射線によるアポトーシス誘導における低酸素誘導因子(HIF-α)の関わりについて検討し、以下の結果を得た。(1)OSC-4を1%O_2の低酸素で24時間処理すると、HIF-1αの発現が誘導される一方でアポトーシスが誘導されたが、HIF-1αを強発現させたOSC-4では低酸素によるアポトーシス誘導がコントロールに比べ強く抑制された。コントロール細胞では、低酸素処理によりBcl-2およびBcl-X_Lの発現低下、BaxおよびBakの発現増強が誘導され、ミトコンドリアからのチトクロームCの放出が認められたが、HIF-1αを強発現させたOSC-4ではBcl-2およびBcl-XLの発現が亢進し、逆に、BaxおよびBakの発現は低下するとともに、チトクロームCの放出も抑制された。(2)HIF-1αを強発現させたOSC-4ではPI3キナーゼ、pAktおよびpERK発現の亢進、Badのリン酸化、さらには、Badと14-3-3との複合体形成の促進が認められる一方で、BadとBcl-2との複合体およびBadとBcl-X_Lとの複合体形成の減弱が認められた。(3)抗癌剤や放射線に対する感受性は、HIF-1αの発現が強いOSC-5および-6では弱く、逆に、HIF-1αの発現が弱いOSC-2および-4では強く、HIF-1αの発現程度とこれらに対する感受性との間には負の相関が認められた。OSC-5にHIF-1αのsiRNAを導入すると、抗癌剤や放射線に対する感受性が増強し、より強くアポトーシスが誘導され、逆に、OSC-2にHIF-1αのcDNAを導入すると、抗癌剤や放射線に対する感受性が減弱した。(4)OSC-5におけるHIF-1aの標的遺伝子であるMDR1の転写活性およびその産物であるP糖蛋白質の発現は、OSC-2のものより高く、抗癌剤細胞内濃度は低値であった。さらに、OSC-5における抗酸化作用を有するHIF-1aの標的遺伝子産物であるHeme oxygenase-1およびCeruloplasminの発現はOSC-2のものより高く、γ線処理後の細胞内活性酸素レベルは低下していた。以上より、HIF-1αはPI3キナーゼを介してAktを活性化し、Bcl-2ファミリー蛋白質の発現、リン酸化およびComplex形成を制御することにより、アポトーシスを抑制し、細胞を生存へと導くことが示唆された。さらには、HIF-1αは癌細胞の抗癌剤や放射線に対する感受性を減弱させることより、HIF-1αの発現抑制は癌治療の新しい戦略となりうると考えられた。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (15件)

  • [雑誌論文] hypoxia-inducible factor-1 : その発現制御および口腔扁平上皮癌における関わり2006

    • 著者名/発表者名
      山本哲也
    • 雑誌名

      四国歯誌 18・2

      ページ: 221-233

    • NAID

      110006560952

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1; its regulation and role in oral cancer2006

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T
    • 雑誌名

      Shikoku Dental Research 18(2)

      ページ: 221-233

    • NAID

      110006560952

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Blue light differentially alters cellular redox properties2005

    • 著者名/発表者名
      Lewis JB
    • 雑誌名

      J Biomed Master Res B Appl Biomater 72・2

      ページ: 223-229

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] DNA identification of the pathogen of candidal aspiration pneumonia induced in the course of oral cancer therapy2005

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T
    • 雑誌名

      J Med Microbiol 54・Pt5

      ページ: 493-496

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] green tea polyphenol-induced epidermal keratinocyte differentiation is associated with coordinated expression of p57/KIP2 and caspase 142005

    • 著者名/発表者名
      Hsu S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 312・3d

      ページ: 884-890

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mechanism of HIF-1 α-dependent suppression of hypoxia- induced apoptosis in squamous cell carcinoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Sasabe E
    • 雑誌名

      Cancer Sci 96・7

      ページ: 394-402

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of autoantigen expression by (-)- epigallocatechin-3-gallate (the major constituent of green tea) in normal human cells2005

    • 著者名/発表者名
      Hsu S
    • 雑誌名

      J PharmacolExp Ther 315・2

      ページ: 805-811

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Blue light differentially alters cellular redox properties2005

    • 著者名/発表者名
      Lewis JB
    • 雑誌名

      J Biomed Master Res B Appl Biomater 72(2)

      ページ: 223-229

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] DNA identification of the pathogen of candidal aspiration pneumonia induced in the course of oral cancer therapy2005

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T
    • 雑誌名

      J Med Microbil. 54(Part5)

      ページ: 493-496

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol-induced epidermal keratinocyte differentiation is associated with coordinated expression of p57/KIP2 and caspase 142005

    • 著者名/発表者名
      Hsu S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 312(3)

      ページ: 884-890

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mechanism of HIF-1α-dependent Suppression of hypoxia-induced apoptosis in squamous cell carcinoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Sasabe E
    • 雑誌名

      Cancer Sci 96(7)

      ページ: 394-402

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inhibition of autoantigen expression by (-)- epigallocatechin-3-gallate (the major constituent of green tea) in normal human cells2005

    • 著者名/発表者名
      Hsu S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 315(2)

      ページ: 805-811

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Green tea polyphenol-induced epidermal keratinocyte differentiation is associated with coordinated expression of p57/KIP2 and caspase 142005

    • 著者名/発表者名
      Hsu S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 312・3

      ページ: 884-890

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Mechanism of HIF-1α-dependent suppression of hypoxia-induced apoptosis in squamous cell carcinoma cells2005

    • 著者名/発表者名
      Sasabe E
    • 雑誌名

      Cancer Sci 96・7

      ページ: 394-402

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of autoantigen expression by (-)-epigallocatechin-3-gallate (the major constituent of green tea) in normal human cells2005

    • 著者名/発表者名
      Hsu S
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther 315・2

      ページ: 805-811

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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