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ロテノン誘導性アポトーシスの分子機構の解明とドーパミン細胞の保護物質の探索

研究課題

研究課題/領域番号 16500240
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経化学・神経薬理学
研究機関岐阜大学

研究代表者

平田 洋子  岐阜大学, 工学部, 助教授 (50271523)

研究分担者 古田 享史  岐阜大学, 医学系研究科, 助教授 (40173538)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードアポトーシス / ロテノン / マンガン / パーキンソン病 / カスパーゼ-3 / プロスタグランディン / ドーバミン神経 / 神経保護物質 / ドーパミン / 活性酸素種
研究概要

ロテノンおよびマンガンの神経毒性機構を調べるために、ラット線条体スライスとラット副腎髄質由来のPC12細胞を用いて以下の知見を得た。ラット線条体スライス系ではロテノンがドーパミン神経のチロシン水酸化反応を阻害することを見出した。PC12培養細胞系では、1)ロテノンはカスパーゼの活性化およびDNAの断片化を誘導したが、JNK経路およびp38MAPKを活性化しなかった。2)NGFはロテノンによる活性酸素種の生成を抑制することにより細胞死を抑制した。3)ロテノンと同様アポトーシスを誘導するマンガンはカスパーゼ-3を活性化し、カスパーゼ-3のmRNAおよびタンパク質そのものも増加させることを見出した。また、ドーパミン神経保護物質を創製するために、アポトーシスのハイスループットスクリーニングアッセイとして微量の多検体を処理できるカスパーゼ-3アッセイを確立した。神経突起伸張作用があることで知られるシクロペンテノン型プロスタグランディンの誘導体を合成し、ロテノン、マンガンおよびグルタミン酸により活性化されるカスパーゼ-3を抑制する化合物のスクリーニングを行った。これまでに44種類の誘導体を合成し、5種類の誘導体がマンガンおよびグルタミン酸によるアポトーシスを阻害することが明らかとなった。今後はカスパーゼ-3のハイースループットアッセイ系を用い、化合物のスクリーニングを続け、ドーパミン神経保護物質を見出しその作用機構の解析を進めていく。また、モデル動物に応用し、パーキンソン病などの神経疾患に有効な治療薬および予防薬の開発をめざした展開研究にも着手する予定である。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (5件)

  • [雑誌論文] p44/42 MAP kinase and c-Jun N-terminal kinase contribute to the up-regulation of caspase-3 in manganese-induced apoptosis in PC12 cells2006

    • 著者名/発表者名
      Yoshimasa Ito, Kentaro Oh-hashi, Kazutoshi Kiuchi, Yoko Hirata
    • 雑誌名

      Brain Research (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Differential effect of nerve growth factor on dopaminergic neurotoxin-induced apoptosis2006

    • 著者名/発表者名
      Yoko Hirata, Tomotaka Meguro, Kazutoshi Kiuchi
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] p44/42 MAP kinase and c-Jun N-termmal kinase contribute to the up-regulation of caspase-3 in manganese-induced apoptosis in PC12 cells2006

    • 著者名/発表者名
      Yoshimasa Ito, Kentaro Oh-hashi, Kazutoshi Kiuchi, Yoko Hirata
    • 雑誌名

      Brain Res (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Rotenone and CCCP inhibit tyrosine hydroxylation in rat striatal slices2005

    • 著者名/発表者名
      Yoko Hirata, Toshiharu Nagatsu
    • 雑誌名

      Toxicology 216

      ページ: 9-14

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Rotenone and CCCP inhibit tyrosine hydroxylation m rat striatal slices2005

    • 著者名/発表者名
      Yoko Hirata, Toshiharu Nagatsu
    • 雑誌名

      Toxicology 216

      ページ: 9-14

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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