新規神経栄養因子としてのHGFファミリーの機能解析-神経幹細胞への機能も含めて

• 研究課題/領域番号: 16500241
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 船越 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40273685)
• 研究分担者: 中村 敏一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: HGF / c-Met / HGF-like Protein (HLP) / Ron / 神経 / ミクログリア / 神経変性疾患 / 高次脳機能 / HLP / HFG / HGF-like Protein(HLP)

研究概要

HGFは1995年に我々の研究室で初めてHGFが神経栄養活性を持つことを報告して以来、HGFの新規神経栄養因子としての解析が進んでいる。本研究では、HGFの神経変性疾患および高次脳機能に対する寄与について解析をすすめた。その過程で、HGF遺伝子治療ベクターの選別・適用条件についても検討を加え、その結果を踏まえ複数の神経変性疾患の治療研究を進めている。
(a)HGFの筋萎縮性側索硬化症(ALS)の脳幹運動ニューロンに対する神経栄養作用:ALSの原因遺伝子の1つであるSOD1G93A変異遺伝子発現ALSモデルTgマウスと神経特異的HGF発現Tgマウスの交配実験を行い、従来明らかにできていなかった脳幹部の運動ニューロン変性に対するHGFの効果を解析した。その結果、顔面神経および舌下神経の2領域でおこる運動ニューロンの変性が、共にHGFとのダブルトランスジェニックマウスで強く抑制されることが明らかとなった。したがって、脊髄運動ニューロンに加え脳幹部運動ニューロンの変性をも抑制することでHGFがALS病態改善・寿命延長効果を示すことが示された。
(b)HGFの遺伝子発現ベクターの構築と遺伝子投与法の検討:各種HGF遺伝子発現ウイルスベクターの構築およびその大量調整を自治医科大学遺伝子治療研究部およびロンドン大学・大阪医科大学脳神経外科との共同で行い、その脳神経疾患に適した投与法を検討した。現在その結果で絞ったHGF発現ウイルスベクターの各種神経疾患への適用研究を行い、すでに治療効果を見いだしている。
(c)HGFの神経幹細胞の増殖・分化に対する寄与:c-Met/HGF受容体の発現解析とリコンビナントHGFおよび他の神経栄養因子・増殖因子の機能解析の結果、HGFは他の因子と強調しながら神経新生(neurogenesis)における多段回で機能していることが明らかとなった。
(d)HGFの高次脳機能への寄与:成体ラットの脳室内にリコンビナントHGF蛋白質をミニポンによりinfusionすると、elevated T-maze testをはじめとした行動解析の結果、HGFの脳室内投与が抗不安作用を惹起することが大分大学精神科との共同研究により明らかとなった。HGFが高次脳機能に重要な機能を果たすことが明らかになった点で意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of apoptosis-inducing factor translocation is a possible mechanism for protective effects of hepatocyte growth factor against neuronal cell death in the hippocampus after transient forebrain ischemiai (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Funakoshi H, 他7名
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab. 26(3) ページ: 1-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao MZ, Funakoshi H, 他13名
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 18 ページ: 1-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of hepatocyte growth factor on phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase and hippocampal cell death in rats with transient forebrain ischemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Funakoshi H, 他7名
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 535 ページ: 114-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anxiolytic effect of hepatocyte growth factor infused into rat brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Isogawa K, Funakoshi H, 他5名
  • 雑誌名: Neuropsychobiology 5(1) ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of apoptosis-inducing factor translocation is involved in protective effects of hepatocyte growth factor against excitotoxic cell death in cultured hippocampal neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishihara N, Funakoshi H, 他8名
  • 雑誌名: J Neurochem. 319(4) ページ: 1277-1286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intraventricular administration of hepatocyte growth factor treats mouse communicating hydrocephalus induced by transforming growth factor beta1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Nakamura T, 他4名
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 21(3) ページ: 576-586
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of hepatocyte growth factor on signal-regulated kinase and hippocampal cell death forebrain ischemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niimura M, Takagi N, Takagi K, Funakoshi H, Nakamura T, Takeo S
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 535 ページ: 114-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao MZ, Nonoguchi N, Ikeda N, Watanabe T, Furutama D, Miyazawa D, Funakoshi H, Kajimoto Y, Nakamura T, Dezawa M, Shibata MA, Otsuki Y, Coffin RS, Liu WD, Kuroiwa T, Miyatake SI
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 18 ページ: 1-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevention of apoptosis-inducing factor mechanism for protective effects of hepatocyte neuronal cell death in the hippocampus after transient forebrain ischemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niimura M, Takagi N, Takagi K, Mizutani R, Ishihara N, Matsumoto K, Funakoshi H, Nakamura T, Takeo S
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 1 ページ: 1-1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intraventricular administration of hepatocyte communicating hydrocephalus induced by transforming. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Zhan H, Tanaka Y, Hongo K, Matsumoto K, Nakamura T
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 21 ページ: 576-586
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of Hepatocyte Growth Factor in Rat Skeletal Muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Funakoshi H, 他4名
  • 雑誌名: J Phys Ther Sci. 17 ページ: 109-113
  • NAID: 10016945664
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of fukutin deficiency in the developing mouse brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Funakoshi, 他6名
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord 15(6) ページ: 416-426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 肝細胞増殖因子(HGF) (2005)
  • 著者名/発表者名: 大谷若菜, 船越 洋, 中村敏一
  • 雑誌名: 日本臨床 63 ページ: 116-122
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of fukutin deficiency in the developing mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu T, Sasaki J, Nagai Y, Takeda S, Funakoshi H, Nakamura T, Sugimoto T, Toda T
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord 15 ページ: 416-426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of apoptosis-inducing factor protective effects of hepatocyte growth factor death in cultured hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishihara N, Takagi N, Niimura M, Takagi K, Nakano M, Tanonaka K, Funakoshi H, Matsumoto K, Nakamura T, Takeo S
  • 雑誌名: J Neurochem 95 ページ: 1277-1286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anxiolytic effect of hepatocyte growth factor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Isogawa K, Akiyoshi J, Kodama K, Matsushita H, Tsutsumi T, Funakoshi H, Nakamura T
  • 雑誌名: Neuropsychobiology 51 ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor in rat skeletal muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Tanaka J, Kawahara E, Funakoshi H, Nakamura T, Tachino K
  • 雑誌名: J Phys Ther Sci 17 ページ: 109-113
  • NAID: 10016945664
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor (HGF) (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohya W, Funakoshi H, Nakamura T
  • 雑誌名: Nihon Ronsho 63 ページ: 116-122
  • NAID: 10005546016
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anxiolytic effect of hepatocyte growth factor infused into rat brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Isogawa et al.
  • 雑誌名: Neuropsychobiology 51 ページ: 34-38
• [雑誌論文] Inhibition of apoptosis-inducing factor translocation is involved in protective effects of hepatocyte growth factor against excitotoxic cell death in cultured hippocampal neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishihara N et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 319(4) ページ: 1277-1286
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF genetransfer with HSV-1 vector. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Z.Zhao et al.
  • 雑誌名: J.Cereb.Blood Flow Metab. 18 ページ: 1-13
• [雑誌論文] Expression of Hepatocyte Growth Factor in Rat Skeletal Muscle. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S et al.
  • 雑誌名: J Phys Ther Sci. 17 ページ: 109-113
• [雑誌論文] Effects of fukutin deficiency in the developing mouse brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Chiyonobu et al.
  • 雑誌名: Neuromusclar Disorders 15 ページ: 416-426
• [雑誌論文] 肝細胞増殖因子(HGF) (2005)
  • 著者名/発表者名: 大谷若菜他
  • 雑誌名: 広範囲血液・尿化学検査免疫学的検査(日本臨床社(東京)) 第6版 ページ: 116-122
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor : from diagnosis to clinical applications. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S.
  • 雑誌名: FASEB J. (In press)
• [雑誌論文] Intrathecal injection of HVJ-E containing HGF gene to cerebrospinal fluid can prevent and ameliorate hearing impairment in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Shimamura M, Mizuno S, Tamai K, Doi K, Morishita R, Nakamura T, Kubo T, Kaneda Y.
  • 雑誌名: FASEB J. 8(1) ページ: 212-214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intrathecal injection of HVJ-E containing HGF gene can prevent and ameliorate hearing impairment in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Shimamura M, Mizuno S, Tamai K, Doi K, Morishita R, Nakamura T, Kubo T, Kaneda Y
  • 雑誌名: FASEB J 18 ページ: 212-214
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anxiolytic effect of hepatocyte growth factor infused into rat brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Isogawa K.
  • 雑誌名: Neuropsychobiology 51(1) ページ: 34-38
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor attenuates cerebral ischemia-induced learning dysfunction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Date I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 319(4) ページ: 1152-1158
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor improved learning and memory dysfunction of microsphere-embolized rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Date I.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 78(3) ページ: 442-445
• [雑誌論文] Intrathecal injection of HVJ-E containing HGF gene to cerebrospinal fluid can prevent and ameliorate hearing impairment in rats. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oshima K.
  • 雑誌名: FASEB J. 18(1) ページ: 212-214
• [雑誌論文] Bi-directional regulation of Ser-985 phosphorylation of c-met via protein kinase C and protein phosphatase 2A involves c-Met activation and cellular responsiveness to hepatocyte growth factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashigasako A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(25) ページ: 26445-26452