研究課題
基盤研究(C)
認知活動は認知症の発症リスクを低減させる。我々はこの現象に対応するin vitroモデルとして「神経活動は神経細胞のアポトーシスを抑制し、その生存率を著しく促進させる。」という現象に着目し、初代培養小脳顆粒神経細胞系を用いて、創薬ターゲットとなる可能性のある生存促進・アポトーシス抑制作用をもつ遺伝子群を探索した結果、Alivin1を見出した。本研究ではAlivin1の機能の解析を目的として次の解析を行った。1.Alivin1欠損マウスを開発し、その表現型の解析を行った結果、Alivin1の欠損は慣れた環境下でのマウスの活動性を亢進させることがわかった。学習障害、うつ様行動、痛覚異常に対するテストではKOマウスに異常が認められなかった。組織学的解析を行ったが、KOとWTで大脳皮質、海馬、小脳において形態的な差は認められなかったことから、当初予想されたKOマウス脳での神経細胞死の亢進は観察されなかった。Alivin1の欠損をAlivin2またはAlivin3が補償していることも考えられた。今後さらなる表現型の解析を行う予定である。2.ALIVIN1の上流あるいは下流のシグナル伝達分子を同定する目的で、ALIVIN1と相互作用する分子の探索を酵母のtwo hybrid法を用いてスクリーニングした結果、神経栄養因子様活性をもつことが報告されているNell2を同定した。この分子とALIVIN1をCOS7細胞内で共発現させ、細胞内で相互作用することを免疫沈降法で示した。また、免疫沈降法により、ALIVIN1とALIVIN2,ALIVIN2とALIVIN3が相互作用すること、ALIVIN1とAIIVIN3は相互作用しないことを示した。これらの結果より、ALIVIN1はALIVIN2と共同してNell2のシグナルを伝達する可能性が示唆された。3.ALIVINファミリー分子の細胞内、及び組織内分布を解析する目的でALIVINファミリー分子のそれぞれの特異的配列に対するペプチド抗体を合計5種類作製したが、いずれも特異性に問題があり、この試みは成功していない。
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