| 研究概要 |
本研究は、感受性の高い胎児期および授乳期のダイオキシン類(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin : TCDD)曝露がおよぼす新生仔におけるレチノイドシグナルパスウェイに対する撹乱作用を解明する目的で行い、以下のことが明らかとなった。(1)胎児期および授乳期のダイオキシン類曝露により新生仔の肝臓レチノイド含量は有意に低下する。(2)Aryl hydrocarbon receptor (AhR)遺伝子欠損マウスおよびTransthyretin(TTR)遺伝子欠損マウスを用いることによりTCDDによる肝臓中レチノイド含量の減少はAryl hydrocarbon receptor (AhR)に依存し,、この場合にTransthyretin(TTR)は殆ど関与しない。(3)Cross-fostering実験により、母体曝露による仔のレチノイド代謝へのTCDDの毒性効果は胎盤経由ではなく、授乳を介しで起こる。
AhR遺伝子のヘテロ型(AhR+/-)マウスに10μg/kgのTCDDを妊娠12日目,に径口的に投与した場合に、生後21日目で肝臓レチノイドの有意な低下が認められたのに対し、AhR遺伝子欠損(AhR-/-)マウスではTCDDによる影響は全く認められなかった。
一方、TTR欠損マウス(TTR-/-)と野生型マウス(TTR+/+)のレチノイド代謝に対するTCDPの影響を比較検討するため、TTR-/-およびTTR+/+マウス(12-13週齢)に10または20μg/kgのTCDDを径口的に投与して7日目では、TCDD投与群のTTR+/+およびTTR-/-マウスともに肝臓中レチノイド量は低下した。
さらに周産期のTCDD曝露によるレチノイド代謝への影響が、胎盤経由によるものか、授乳経由によるものかを調べる目的で、ラットを用いてクロスフォスタリング実験(1μg/kgTCDD)を行った結果、授乳経路のTCPD曝露群で肝臓レチノイド量は有意に減少した。この場合レチノイン酸レセプター(RAR)、レチノイドXレセプター(RXR)およびT3-甲状腺ホルモンレセプター(TR)遺伝子発現に対するTCDDの影響は認められなかつた
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