血管内皮細胞を標的とする新規抗がんリード化合物の創製

• 研究課題/領域番号: 16510159
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 青木 俊二 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (60252699)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 血管新生阻害物質 / 血管内皮細胞選択的増殖抑制 / bastadin類 / 抗腫瘍活性 / 構造活性相関 / cortistatin類 / globostellatic acid類 / 選択的増殖抑制 / ブロモチロシン誘導体

研究概要

ヒト齊帯静脈内皮細胞(HUVEC)とヒト咽頭上皮がん細胞(KB)やヒト慢性骨髄性白血病細胞(K562)など数種の由来の異なるがん細胞を用いて増殖抑制試験を行い、HUVECに対して選択的に増殖抑制効果を示す化合物の探索法を用いて、海綿からブロモチロシン誘導体bastadin類を活性物質として単離した。Bastadin類は、由来の異なる他の細胞と比較してHUVECに対して20〜100倍強い選択的増殖抑制効果を示し、血管内皮増殖因子(VEGF)や繊維芽細胞増殖因子(b-FGF)によって誘導されるHUVECの遊走や管腔形成を阻害することも明らかになった。さらに、bastadin類は、マウス角膜を用いたin vivo血管新生モデルにおいて腹腔内投与で顕著な血管新生抑制効果を示し、human carcinoma A431を皮内移植したヌードマウスにおいても腹腔内投与で明らかな抗腫瘍効果を示した。
一方、天然から単離した種々のbastadin類縁体や合成した各種誘導体の活性を比較しbastadin類の構造活性相関を検討した結果、大環状構造は活性に必須であり、エーテル架橋構造の様式も活性発現に重要であることが明らかになった。また、分子内のオキシム基は活性発現に必須であること、臭素原子置換様式も活性発現に重要であることが明らかになった。さらに、計算ソフトを用いてbastadin類のコンフォメーションを解析した結果、エーテル架橋構造の様式や分子内の臭素原子置換様式がコンフォメーションの安定化に大きく寄与していることが明らかとなり、種々の類縁体の活性と計算結果を比較検討した結果、このコンフォメーションの安定化が活性発現に重要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Aaptamine, a spongean alkaloid, activates p21 promoter in a p53-independent manner (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: BIOCHEM.BIOPHYS.RES.COMMUN. 342 ページ: 101-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bastadin 6, a spongean brominated tyrosine derivative, inhibits tumor angiogenesis by inducing selective apoptosis to endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: ANTI-CANCER DRUGS 17 ページ: 269-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cortistatins A, B, C, and D, anti-angiogenic steroidal alkaloids, from the marine sponge Corticium simplex (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 128 ページ: 3148-3149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bastadin 6, a spongean brominated tyrosine derivative, inhibits tumor angiogenesis by inducing selective apoptosis to endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, S-H.Cho, M.Ono, T.Kuwano, S.Nakao, M.Kuwano, S.Nakagawa, JQ.Gao, T.Mayumi, M.Shibuya, M.Kobayashi
  • 雑誌名: ANTI-CANCER DRUGS 17 ページ: 269-278
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cortistatins A, B, C, and D, anti-angiogenic steroidal alkaloids, from the marine sponge Corticium simplex. (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, Y.Watanabe, M.Sanagawa, A.Setiawan, N.Kotoku, M.Kobayashi
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 128 ページ: 3148-3149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aaptamine, a spongean alkaloid, activates p21 promoter in a p53-independent manner. (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, D.Kong, H.Suna, Y.Sowa, T.Sakai, A.Setiawan, M.Kobayashi
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 342 ページ: 101-106
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] GSH inhibits trypsinization of the C-terminal half of human MRP1. (2005)
  • 著者名/発表者名: X-Q.Ren et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 6231-6237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absolute stereo-structure of kendarimide a, a novel MDR modulator, from a marine sponge. (2005)
  • 著者名/発表者名: N.Kotoku et al.
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 65 ページ: 363-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Shimalactone A, a novel polyketide, from marine-derived fungus Emericella variecolor GF10. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Wei et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 8054-8058
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP1 mutated in the L-0 region transports SN-38 but not leukotriene C-4 or estradiol-17 (beta-D-glucuronate). (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Noguchi et al.
  • 雑誌名: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 70 ページ: 1056-1065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] GSH inhibits trypsinization of the C-terminal half of human MRP1. (2005)
  • 著者名/発表者名: XQ.Ren, T.Furukawa, Y.Nakajima, H.Takahashi, S.Aoki, T.Sumizawa, M.Haraguch, M.Kobayashi, K.Chijiiwa, S.Akiyama
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 6231-6237
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absolute stereo-structure of kendarimide a, a novel MDR modulator, from a marine sponge. (2005)
  • 著者名/発表者名: N.Kotoku, LW.Cao, S.Aoki, M.Kobayashi
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 65 ページ: 563-578
  • NAID: 40006650944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Shimalactone A, a novel polyketide, from marine-derived fungus Emericella variecolor GE10. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Wei, T.Itoh, M.Kinoshita, N.Kotoku, S.Aoki M.Kobayashi
  • 雑誌名: Tetrahedron 61 ページ: 8054-8058
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MRP1 mutated in the L-0 region transports SN-38 but not leukotriene C-4 or estradiol-17 (beta-D-glucuronate) (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Ren XQ, Aoki S, Igarashi Y, Che XF, Nakajima Y, Takahashi H, Mitsuo R, Tsujikawa K, Sumizawa T, Haraguchi M, Kobayashi M, Goto S, kanehisa M, Aikou T, Akiyama S, Furukawa T
  • 雑誌名: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 70 ページ: 1056-1065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Smenospongine, a spongean sesquiterpene aminoquinone, induces erythroid differentiation in K562 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: ANTI-CANCER DRUGS 15 ページ: 363-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Function of the ABC signature sequences in the human multidrug resistance protein 1. (2004)
  • 著者名/発表者名: X-Q.Ren et al.
  • 雑誌名: MOLECULAR PHARMACOLOGY 65 ページ: 1536-1542
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sesquiterpene aminoquinones, from a marine sponge, induce erythroid differentiation in human chronic myelogenous leukemia, K562 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull. 52 ページ: 935-937
  • NAID: 110003615689
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Kendarimide A, a novel peptide reversing P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells, from a marine sponge of Haliclona sp. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 7053-7059
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Erythroid differentiation in K562 chronic myelogenous cellsinduced by crambescidin 800, a pentacyclic guanidine alkaloid (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki et al.
  • 雑誌名: ANTICANCER RESEARCH 24 ページ: 2325-2330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Function of the ABC signature sequences in the human multidrug resistance protein 1. (2004)
  • 著者名/発表者名: XQ.Ren, T.Furukawa, M.Haraguchi, T.Sumizawa, S.Aoki, M.Kobayashi, S.Akiyama
  • 雑誌名: MOLECULAR PHARMACOLOGY 65 ページ: 1536-1542
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Smenospongine, a spongean sesquiterpene aminoquinone, induces erythroid differentiation in K562 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, D.Kong, K.Matsui, M.Kobayashi
  • 雑誌名: ANTI-CANCER DRUGS 15 ページ: 363-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sesquiterpene aminoquinones, from a marine sponge, induce erythroid differentiation in human chronic myelogenous leukemia, K562 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, D.Kong, K.Matsui, R Rachmat, M.Kobayashi
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull. 52 ページ: 935-937
  • NAID: 110003615689
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Kendarimide A, a novel peptide reversing P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells, from a marine sponge of Haliclona sp. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, LW.Cao, K.Matsui, R.Rachmat, S.Akiyama, M.Kobayashi
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 7053-7059
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Erythroid differentiation in K562 chronic myelogenous cellsinduced by crambescidin 800, a pentacyclic guanidine alkaloid. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Aoki, D.Kong, K.Matsui, M.Kobayashi
  • 雑誌名: ANTICANCER RESEARCH 24 ページ: 2325-2330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Smenospongine, a spongean sesquiterpene aminoquinone, induces erythroid differentiation in K562 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shunji Aoki et al.
  • 雑誌名: ANTI-CANCER DRUGS 15 ページ: 363-369
• [雑誌論文] Function of the ABC signature sequences in the human multidrug resistance protein 1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Qin Ren, Shunji Aoki et al.
  • 雑誌名: MOLECULAR PHARMACOLOGY 65 ページ: 1536-1542
• [雑誌論文] Sesquiterpene aminoquinones, from a marine sponge, induce erythroid differentiation in human chronic myelogenous leukemia, K562 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shunji Aoki et al.
  • 雑誌名: Chem.Pharm.Bull. 52 ページ: 935-937
  • NAID: 110003615689
• [雑誌論文] Kendarimide A, a novel peptide reversing P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in tumor cells, from a marine sponge of Haliclona sp. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shunji Aoki et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 60 ページ: 7053-7059
• [雑誌論文] Erythroid differentiation in K562 chronic myelogenous cellsinduced by crambescidin 800,a pentacyclic guanidine alkaloid (2004)
  • 著者名/発表者名: Shunji Aoki et al.
  • 雑誌名: ANTICANCER RESEARCH 24 ページ: 2325-2330
• [雑誌論文] 天然物由来のがん治療薬シーズの探索と標的分子の機能解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 青木俊二
  • 雑誌名: 生薬学雑誌 58 ページ: 251-257
  • NAID: 110008732337