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小胞性グルタミン酸トランスポーター活性制御物質の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16510174
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物分子科学
研究機関(財)サントリー生物有機科学研究所

研究代表者

島本 啓子  (財)サントリー生物有機科学研究所, 主席研究員 (70235638)

研究期間 (年度) 2004 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワードグルタミン酸 / トランスポーター / シナプス酸 / 阻害剤 / trans-ACPD / エステル化 / シナプス小胞
研究概要

グルタミン酸は哺乳動物の中枢系での代表的な神経伝達物質として記憶や学習など高次の脳機能を司っている。グルタミン酸作動性神経終末にはグルタミン酸を貯蔵したシナプス小胞が集まっている。細胞内でのグルタミン酸の輸送・濃縮を担うのが小胞性グルタミン酸トランスポーター(Vesicular Glutamate Transporter; VGLUT)である。従来の阻害剤はグルタミン酸受容体やシナプス性グルタミン酸トランスポーター(EAAT)にも活性を持つ。また、細胞内で作用するためには、細胞膜を透過する必要がある。我々はVGLUT選択性の向上・活性強度の向上・細胞膜透過性の向上の三点を目標として、trans-ACPD誘導体を合成することを試みた。置換基の位置と立体配置を知るために合成したメチル置換体のうち、5R体が活性を維持していたので、次いで置換基の種類を検討するために、この位置に水酸基を導入し、エーテル置換基の種類を調べることとした。メチル体と同様に、ケトンから調製したアルキリデンカルベンの環化によるルートをベンジルオキシ体に適用したところ、目的の五員環構造が得られなかったので、保護基の検討を行い、現在合成を進めているところである。また、細胞膜透過性向上のために、trans-ACPDのγ一カルボン酸をメチルエステル化したところ、エステル体(ACPD-OMe)は単離した小胞では取り込み阻害を示さなかったが、シナプトゾームを用いたアッセイでは、小胞への取込を減少させた。一方trans-ACPDはシナプトゾームでは効果がなかった。これらの結果は、ACPD-OMeがシナプス膜を透過した後に酵素によりシナプトゾーム内でtrans-APCDを再生し、小胞への取込を阻害しているためと考えられ、カルボン酸の修飾による透過性向上という方法論の有効性を示すことができた。

報告書

(4件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2007 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (19件)

  • [雑誌論文] Characterization of the tritium-labeled analog of L-threo-beta-henzyloxyaspartate binding to glutamate transporters2007

    • 著者名/発表者名
      K.Shimamoto
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 71

      ページ: 294-302

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Coupling substrate and ion hinding to extracellular gate of a sodium-dependent aspartate transporter2007

    • 著者名/発表者名
      O.Boudker
    • 雑誌名

      Nature 445

      ページ: 387-393

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Glial glutamate transporters maintain one-to-one relationship at the climbing fiber-Purkinje cell synapses by preventing glutamate spillover2006

    • 著者名/発表者名
      Y.Takayasu
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience 26

      ページ: 6563-6572

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Glutamate leakage from a compartmentalized intercellular metabolic pool and activation of the lipoxygenase pathway mediate oxidative astrocyte death by reversed glutamate transport2006

    • 著者名/発表者名
      D.B.Re
    • 雑誌名

      Glia 54

      ページ: 47-57

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Elucidation of glutamate transporter functions using selective inhibitors2006

    • 著者名/発表者名
      K.Shimamoto
    • 雑誌名

      Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry 6

      ページ: 59-71

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] 抑制性神経伝達物質トランスポーターの薬理学2006

    • 著者名/発表者名
      茂里 康
    • 雑誌名

      日本薬理学会誌 127

      ページ: 279-287

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of a novel glutamate transporter blocker, (2S, 3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl)benzoylamino]benzyloxy}aspartate (TFB-TBOA), on activities of hippocampal neurons.2005

    • 著者名/発表者名
      S.Tsukada
    • 雑誌名

      Neuropharmacology 48

      ページ: 479-491

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] A Novel L-glutamate transporter inhibitor reveals endogenous D-aspartate homeostasis in rat pheochromocytoma MPT1 cells.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Koyama
    • 雑誌名

      Life Sciences 76

      ページ: 2933-2944

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of glutamine and neuronal glutamate uptake in glutamate homeostasis and synthesis during vesicular release in cultured glutamatergic neurons.2005

    • 著者名/発表者名
      H.S.Waagepetersen
    • 雑誌名

      Neurochemistry International 47

      ページ: 92-102

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Sulfhydryl modification of cysteine mutants of a neuronal glutamate transporter reveals an inverse relationship between sodium dependent conformational changes and the glutamate-gated anion conductance2005

    • 著者名/発表者名
      L.Shachnai
    • 雑誌名

      Neuropharmacology 49

      ページ: 862-871

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] 興奮性神経伝達の恒常性維持-グルタミン酸トランスポーターの役割解明を目指して.2005

    • 著者名/発表者名
      島本 啓子
    • 雑誌名

      神経研究の進歩 49

      ページ: 850-854

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Shigeri
    • 雑誌名

      Brain Research 45

      ページ: 250-265

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Shigeri, K.Shimamoto
    • 雑誌名

      Brain Research 45

      ページ: 250-265

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] L-Glutamate in the extracellular space regulates endogenous D-aspartate homeostasis in rat phenochromocytoma MPT1 cells.2004

    • 著者名/発表者名
      M.Adachi
    • 雑誌名

      Arch.Biochem.Biophys. 424

      ページ: 89-96

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of novel L-three-β-benzyloxyaspartate derivatives, potent blockers of the glutamate transporters.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Shimamoto
    • 雑誌名

      Mol.Pharamacol. 65

      ページ: 1008-1015

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of carbamate-type caged derivatives of a novel glutamate transporter blocker.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Takaoka
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 12

      ページ: 3687-3694

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Shigeri
    • 雑誌名

      Brain Res. 45

      ページ: 250-265

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of optically active β-alky1 aspartate via [3,3] sigmatropic rearrangement of α-acyloxyalkylsilane.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Sakaguchi
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett. 45

      ページ: 5869-5872

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of a novel glutamate transporter blocker, (2S,3S)-3-{3-[4-(trifluoromethyl) benzoyl amino] benzyloxy} aspartate (TFB-TBOA), on activities of hippocampal neurons.2004

    • 著者名/発表者名
      S.Tsukada
    • 雑誌名

      Neuropharmacol. 48

      ページ: 470-491

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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