| 研究課題/領域番号 |
16570104
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
構造生物化学
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| 研究機関 | 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構 |
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研究代表者 |
加藤 龍一 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 助教授 (50240833)
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| 研究分担者 |
若槻 壮市 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 教授 (00332114)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | シアリダーゼ / ノイラミダーゼ / Neu2 / X線結晶構造解析 / 立体構造 / 阻害剤 / モデルビルディング / 複合体 / 酵素活性 |
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| 研究概要 |
インフルエンザウイルスは、宿主細胞表面に表在しているシアル酸誘導体を含む糖鎖をレセプターとして認識する。ウイルス膜に存在する2種の蛋白質のうちシアリダーゼ(ノイラミニダーゼ)は、レセプターのシアル酸を遊離させる受容体破壊酵素であり、子ウイルスが宿主細胞から離れ、拡散していく上で必須の働きをしている。現在、市販されている主な抗インフルエンザウィルス剤はシアリダーゼを標的にしたものであるが、それら薬剤のヒトへの副作用も報告されている。
ヒト由来シアリダーゼNeu2について、哺乳類由来のシアリダーゼとして初めてタンパク質単体および阻害剤化合物の1つであるDANAとの複合体のX線結晶構造解析に成功した。その結果、DANAの有無によってNeu2タンパク質の立体構造は大きく変化しないことを明らかにした。阻害剤複合体の結晶構造解析の結果から、阻害剤の結合に関わるアミノ酸残基を特定することができ、酵素活性の発現に必要な基質認識機構を推定することができた。さらに、DANA以外の阻害剤化合物および抗インフルエンザウィルス剤との複合体の結晶構造解析を行い、これらを合わせて合計12ヶもの複合体の立体構造の決定に成功した。これらの構造を比較すると共に、得られた立体構造をインフルエンザウィルス由来シアリダーゼとin silicoで比較し、生化学的実験結果と合わせて、どのような阻害剤がどのような機構でヒトおよびインフルエンザ由来酵素の機能を阻害するかを分子レベルで考察し、副作用のより少ない抗インフルエンザウィルス剤の開発についての基礎的な知見を得ることができた。
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