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リソソーム性薬物トランスポーター欠損マウスによる薬物耐性獲得の分子制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 16570118
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 機能生物化学
研究機関九州大学

研究代表者

田中 嘉孝  九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20217095)

研究分担者 藤田 英明  九州大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (80291524)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワードメンブレントラフィック / リソソーム / エンドソーム / トランスポーター / 多剤耐性 / 多在耐性 / 癌 / 抗癌剤 / ノックアウトマウス
研究概要

癌細胞は、治療途中に投与した抗癌剤に対して耐性になると同時に、治療には用いていない抗癌剤、しかも作用機構や構造が異なる薬剤に対しても耐性になることが知られている。これまで多剤耐性獲得機構としてP-糖蛋白質やMRPなどの薬物輸送ポンプの過剰発現が癌細胞の抗癌剤耐性に密接に関連していることが明らかにされているが、細胞内酸性コンパートメントであるエンドソーム・リソソームへの抗癌剤の隔離が癌細胞の耐性獲得の一因であることが知られている。最近、酵母のチミジン輸送欠損株を相補するマウスヌクレオシドトランスポーター(LAPTM4α)が同定された。この蛋白質は4回膜貫通蛋白質でエンドソーム・リソソーム膜に局在し、酵母の薬物感受性株に発現させるとこれまで報告されていたP-糖蛋白質やMRPと同様な多剤耐性を示すことが判明した。しかしながら、LAPTM4αが実際に動物細胞でこのような機能を発揮しているのかについては未だ明らかにされていない。それ故、本研究はLAPTM4αの欠損マウスを作成し、これまでP-糖蛋白質およびMRPでは説明出来なかった新たな多剤耐性獲得の分子機構の解明を目的とした。
申請者らは、LAPTM4αの遺伝子ノックアウトマウスの作成に成功し、ホモマウスにおける遺伝子レベル(RT-PCR)およびタンパク質レベル(特異的抗体の作成により)でのLAPTM4α欠損を証明した。形態学的観察の結果、正常マウスとLAPTM4αノックアウトマウス間において各種組織レベルおよびオルガネラレベルにおける形態学的差は見られなかった。さらに、正常マウスとの比較においてLAPTM4αノックアウトマウスにおけるリソソームの性質に大きな違いは観察されなかったが、LAPTM4αノックアウトマウスの繊維芽細胞にリソソームの若干の肥大化が観察され、この現象は、LAPTM4αをHeLa細胞に過剰発現させた時にも引き起こされた。それ故、これらの結果はLAPTM4αがリソソーム形成に関与することを示唆する。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (10件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Involvement of COX-1 and up-regulated prostaglandin E synthases in phosphatidylserine liposome-induced prostaglandin E2 production by microglia.2006

    • 著者名/発表者名
      Zhang, J., et al.
    • 雑誌名

      J.Neuroimmunol. 172

      ページ: 112-120

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The NH_2-terminal transmembrane and lumenal domains of LGP85 are needed for the formation of enlarged endosomes/lysosomes.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuronita, T., et al.
    • 雑誌名

      Traffic 6

      ページ: 895-906

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dorsal root injury induces phospho-p38 mitogen activated protein kinase within monocytes from CNS to PNS, but not induce MKK3 in PNS.2005

    • 著者名/発表者名
      Nomura, H., et al.
    • 雑誌名

      Neuropathology 25

      ページ: 37-47

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Processing of Golgi apparatus and glycoproteins.2005

    • 著者名/発表者名
      Himeno, M, Tanaka, Y.
    • 雑誌名

      Saibouseibutugaku Jikkenhou (Hirokawa Publishing CO.)

      ページ: 64-80

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Disturbed cholesterol traffic but normal proteolytic function in LAMP-1/LAMP-2 double deficient fibroblasts.2004

    • 著者名/発表者名
      Eskelinen, E.-L., et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Cell 15

      ページ: 3132-3145

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Novel mammalian class E vps proteins, SBP1/ mVta1p/Lip5p and SBP3/mVps2p/ESCRT-III, interact with and regulate the function of an AAA-ATPase SKD1/Vps4p2004

    • 著者名/発表者名
      Fujita, H., et al.
    • 雑誌名

      J.Cell Sci. 117

      ページ: 2997-3009

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Legionella dumoffii DjlA, a member of the DnaJ family, is required for intracellular growth.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi, H., et al.
    • 雑誌名

      Infect.Immun. 72

      ページ: 3592-3603

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mammalian class E Vps proteins, SBP1 and mVps2/CHMP2A, interact with and regulate the function of an AAA-ATPase SKD1/Vps4B2004

    • 著者名/発表者名
      H.Fujita, Y.Tanaka et al.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science 117

      ページ: 2997-3009

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 3-Methyladenine specifically inhibits retrograde transport of cation-independent mannose 6-phosphate insulin-like growth factor II receptor from the early endosome to the TGN2004

    • 著者名/発表者名
      K.Hirosako, Y.Tanaka et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophy.Res.Commun. 316

      ページ: 845-852

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Analysis of post-lysosomal compartments2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Hirota, Y.Tanaka et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophy.Res.Commun. 314

      ページ: 306-312

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 細胞生物学実験法2005

    • 著者名/発表者名
      姫野 勝, 田中 嘉孝
    • 総ページ数
      121
    • 出版者
      広川書店
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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