研究課題
基盤研究(C)
活性化した好中球は、まずNADPHオキシダーゼによって酸素からスーパーオキシド(O_<2^->)を産生し、O_<2^->は過酸化水素(H_2O_2)に代謝され、さらに好中球のみが保有するミエロペルオキシダーゼ(MPO)によってH_2O_2は次亜塩素酸(HOCl)に代謝される。これら活性酸素は殺菌が本来の役割であるが、時に炎症性疾患を起こす可能性もある。本研究では、活性酸素産生の欠如という好中球機能異常を持つマウスの生体防御能と、そのマウスに誘発する炎症を解析することを目的として、以下の重要な知見を得た。すなわち、(1)MPOノックアウトマウス(MPO-KOマウス)は、主要肺炎起炎菌であるクリプトコッカス感染に対する生体防御能が顕著に低下しており、MPOの欠損によって細胞性免疫系の活性化が不十分になっていることがその一因であることが示唆された。(2)MPO-KOマウスやNADPH酸化酵素ノックアウトマウス(CGDマウス)を用いて、紫外線誘発皮膚炎における好中球由来活性酸素の関与を検討した。背部皮膚にUVBを照射すると、好中球の浸潤時期は、CGDマウスが最も早く、MPO-KOマウスがそれに続き、野生型マウスが最も遅かった。CGDマウスやMPO-KOマウス好中球のKCに対する走化性が野生型マウスよりも高いことを実証した。浸潤した好中球が産生するプロテアーゼ(MMP9)が皮膚組織に傷害を及ぼしている可能性が示唆された。すなわち、好中球が産生する活性酸素は、UVB誘発皮膚炎発症時の好中球の浸潤を制御していることが判明した。(3)活性化された好中球は殺菌後速やかにアポトーシスを起こす。MPO-KOやCGDマウスの好中球のアポトーシスが正常好中球に比べて遅延するメカニズムを探ったところ、フォルボールエステル(PMA)で活性化したマウス好中球のアポトーシスにp38MAPKが関与しており、その活性はO_<2^->の制御を受けているがHOClの制御は受けていないことが分かった。
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