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核外移行シグナル含有蛋白を標的とする新規医薬リード化合物の創製

研究課題

研究課題/領域番号 16590007
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 化学系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

村上 啓寿  大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00210013)

研究分担者 田村 理  大阪大学, 薬学研究科, 助手 (30362619)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード核外移行シグナル / 1'-acetoxychavicol acetate / 核外移行阻害剤 / 医薬リード化合物 / 抗HIV剤 / 抗がん剤 / CRM1 / 分子軌道計算 / 1)-acetoxychavicol acetate
研究概要

既に我々が見出している核外移行シグナル(NES)依存的な核外移行阻害物質である1'-acetoxychavicol acetate(ACA)は、分子内にアセチル基を有していることから、エステラーゼ等の作用を受け加水分解されると考えられる。そこで、生体内での安定性向上を目的に、アセチル基を加水分解され難いと推定されるカルボネート、カルバメートへと変換したアナログを合成し、血清を含む培地中での安定性および核外移行阻害活性について検討した。その結果、フェノール性水酸基に加水分解され難い官能基を導入することで活性が大きく減弱することが判明し、強力な活性発現にはこの部分の加水分解とそれに続くキノン中間体の形成が必須であることを明らかにした。また、ACAはCRM1のCys残基に結合することから、N-アセチル-L-Cys Me esterとのモデル反応を行い、ACAの4位アセトキシル基が加水分解されたCys付加体形成を確認している。そこで、この部分の加水分解とそれに続くキノン形成の活性化エネルギーを分子軌道計算により算出したところ、4位アセトキシル基の加水分解が活性発現の律速段階であることを明らかにした。また、各種合成アナログの本活性化エネルギーを算出したところ、NES含有蛋白核外移行阻害能との間に良好な相関があることを見出した。さらに、各種置換基を導入したアナログの活性化エネルギーを算出し、数種の活性向上アナログの設計・合成を行い蛋白核外移行阻害能を検定した結果、天然物であるACAより50倍強い活性を示す2、3位にフッ素を導入したアナログを見出すことができた。
一方、これまで相同性の高い蛋白が全く報告されていなかったNES含有蛋白の受容体蛋白であるCRM1については、フォールド認識法によってモデル構造を構築した。現在、構築したモデル構造に対するACAのドッキングスタディを検討している。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (17件) 産業財産権 (5件)

  • [雑誌論文] Metabolic behavior of enzymatically modified isoquercitrin by α-amylase and gastric juices2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Food.Chem. 12(3)

      ページ: 162-165

    • NAID

      110007367326

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Enhancement of anthocyanin content in red radish (Raphanus sativus L.) by γ-ray irradiation2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Food.Chem. 12(3)

      ページ: 152-155

    • NAID

      110007367328

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Kola acuminata proanthocyanidins : a class of anti-trypanosomal compounds effective against Trypanosoma brucei2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Parasitology 35

      ページ: 91-103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolic behavior of enzymatically modified isoquercitrin by α-amylase and gastric juices2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J Food Chem. 12(3)

      ページ: 162-165

    • NAID

      110007367326

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Enhancement of anthocyanin content in red radish (Raphanus sativus L.) by γ-ray irradiation2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Food Chem. 12(3)

      ページ: 152-155

    • NAID

      110007367328

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Kola acuminate proanthocyanidins : a class of anti-trypanosomal compounds effective against Trypanosoma brucei2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Parasitology 35

      ページ: 91-103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Metabolic behavior of enzymatically modified isoquercitrin by α-amylase and gastric juices2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Food Chem. 12(3)

      ページ: 162-165

    • NAID

      110007367326

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Enhancement of anthocyanin content in red radishes (Raphanus sativus L.) by γ-ray irradiation2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Food Chem. 12(3)

      ページ: 152-155

    • NAID

      110007367328

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Kola acuminata proanthocyanidins : a class of anti-trypanosomal compounds effective against Trypanosoma brucei.2005

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Parasitology 35

      ページ: 91-103

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Exploration for new anti-malarial leads using ingredients from medicinal plants as scaffolds2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Foods & Food Ingredients Journal of Japan 209(1)

      ページ: 60-66

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synthesis of a bioprobe for elucidation of target molecule of spongean anti-malarial peroxides2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 14(13)

      ページ: 3513-3516

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] New analogue of arenastatin A, a potent cytotoxic spongean depsipeptide, with anti-tumor activity2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 14(10)

      ページ: 2597-2601

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparative study on genetic diversity of two populations of red radish (Raphanus sativus L.) by AFLP analyses2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Jpn.J.Food Chem. 11(3)

      ページ: 151-154

    • NAID

      110007367302

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synthesis of a bioprobe for elucidation of target molecule of spongean anti-malarial peroxide2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      Bioorg.Med.Chem.Lett. 14(13)

      ページ: 3513-3516

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Comparative Study on Genetic Diversity of Two Population of Red Radish (Raphanus sativus L.) by AFLP Analysis2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      日本食品化学会誌 11(3)

      ページ: 151-154

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Comparative Study on Genetic Diversity of Two Populations of Red Radish(Raphanus sativus L.) by AFLP Analysis2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami et al.
    • 雑誌名

      日本食品化学会誌 11(3)

      ページ: 151-154

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Exploration for new anti-malarial leads using ingredients from medicinal plants as scaffolds2004

    • 著者名/発表者名
      N.Murakami
    • 雑誌名

      Foods & Food Ingredients Journal of Japan 209(1)

      ページ: 60-66

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] マスト細胞IgEレセプター発現抑制剤2005

    • 発明者名
      村上 啓寿, 田村 理, 他
    • 権利者名
      国立大学法人大阪大学, 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
    • 出願年月日
      2005-06-20
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 新規MAPKK核移行阻害物質とその利用2005

    • 発明者名
      村上 啓寿, 田村 理
    • 権利者名
      国立大学法人大阪大学, 独立行政法人科学技術振興機構
    • 出願年月日
      2005-01-31
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] 1'-アセトキシシャピコールアセテートの立体選択的化学合成法2005

    • 発明者名
      村上 啓寿, 田村 理
    • 権利者名
      国立大学法人大阪大学, 独立行政法人科学技術振興機構
    • 出願年月日
      2005-01-31
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [産業財産権] マスト細胞IgEレセプター発現抑制剤2005

    • 発明者名
      村上 啓寿, 田村 理
    • 権利者名
      国立大学法人大阪大学, 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社
    • 出願年月日
      2005-06-20
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [産業財産権] NES非依存性MAPKK核外移行阻害物質2005

    • 発明者名
      村上啓寿, 田村 理
    • 権利者名
      国立大学法人大阪大学, 独立行政法人科学技術振興機構
    • 産業財産権番号
      2005-023645
    • 出願年月日
      2005-01-31
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

URL: 

公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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