リポシドマイシン類の全合成:立体化学と生理活性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16590008
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 富山県立大学
• 研究代表者: 中島 範行 富山県立大学, 工学部, 教授 (40188959)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2006年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2005年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: ヌクレオシド抗生物質 / ペプチドグリカン / 生合成阻害剤 / 全合成 / ジアゼパノン環 / Ns基 / 構造活性相関

研究概要

1.ジアゼパノン環部の立体化学の推定
サンプル供給の問題と構造上の特徴から立体化学が決定に至らず、化学合成による解決が待たれていたリポシドマイシン類(1)のジアゼパノン環部の立体化学を、NMR等の情報からと予想し、モデル化合物を合成し、2S,5S,6Sと推定した。
2.ウラシル基の導入
推定した立体化学が正しいことがカプラザマシンのX線結晶解析により明らかにされた。この年、北海道大学の松田らにより、カプラザマシンのアグリコンであるカプラゾールの合成が達成されたが、これとは異なる方法論を用いた分解物の合成に取り組んだ。すなわち、先ずジアゼパノン環部を合成し、この化合物に対してウラシル基の導入を検討した。残念ながらジアゼパノン環部を有する化合物に対してウラシル基の導入には成功していないが、ジアゼパノン環の1位の窒素官能基をNs基で保護することにより、ウラシル基の導入が問題なく行なえることを見いだした。
3.ジアゼパノン環部を有する化合物に対するウラシル基の導入
ジアゼパノン環化合物の1位への直接的なNs基導入を検討した。しかし、Ns基を直接導入に成功することができず、合成ルートの見直しを行なった。このルートでは、ジアゼパノン環形成とウラシル基の導入双方にNs基の有する電子吸引性を利用する合成ルートの構築を行なっており、本方法論を用いた1の全合成を行い、リポシドマイシンの分解物の合成を達成する予定である。
研究成果1については論文にまとめた。2は、投稿中であり、3は、投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic Studies of Liposidomycin Degradation Product : Model Studies of Uracil Group Introduction (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukunishi, S., Ubukata, M., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Heterocycles 73(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Perianth Bottom-Specific Blue Color Development in Tulip cv. Murasakizuisho Requires Ferric Ions (2007)
  • 著者名/発表者名: Shoji, K., Miki, N., Nakajima, N., Momonoi, K., Kato C., Yoshida, K.
  • 雑誌名: Plant and Cell Physiology 48 ページ: 243-251
  • NAID: 10018519384
• [雑誌論文] Epicatechin conjugated with fatty acid is a potent inhibitor of DNA polymerase and angiogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, K., Saito, A., Tanaka, A., Nakajima, N., Akagi, R., Mori, M., Mizushina, Y.
  • 雑誌名: Life Sciences 80 ページ: 1578-1585
• [雑誌論文] Synthesis of galloyl-substituted procyanidin B4 series, and their DPPH radical scavenging activity and DNA polymerase inhibitory activity (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakuda, H., Saito, A., Mizushina, Y., Yoshida, H., Tanaka, A., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Heterocycles 67 ページ: 175-188
• [雑誌論文] Catechin conjugated with fatty acid inhibits DNA polymerase and angiogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, K, Saito A., Tanaka, A., Nakajima, N., Akagi, R., Mori, M., Mizushina, Y.
  • 雑誌名: DNA ＆ Cell Biol. 25 ページ: 95-103
• [雑誌論文] Synthesis of cyclic polygrycerols (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi, T., Yoshikawa, K., Ubukata, M., Hamada, M., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Heterocycles 69 ページ: 107-111
• [雑誌論文] Synthetic Studies of Liposidomycin Degradation Product : Attempt for Introduction of an Uracil group (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukunishi, S., Ubukata, M., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Heterocycles 66 ページ: 129-134
  • NAID: 40007080605
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Systematic Synthesis of Galloyl-substituted Procyanidin B 1 and B2, and Their Ability of DPPH Radical Scavenging Activity and Inhibitory Activity of DNA Polymerases (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito A., Mizushina, Y., Ikawa, H., Yoshida, H., Doi, Y., Tanaka, A., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 13 ページ: 2759-2771
• [雑誌論文] Structural Analysis of Catechin Derivatives, as Mammalian DNA Polymerase Inhibitors (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito A., Mizushina, Y., Ikawa, H., Yoshida, H., Doi, Y., Tanaka, A., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 333 ページ: 101-109
• [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of Procyanidin Oligomers and Their Bioactivity (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito.A., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan 63 ページ: 982-994
  • NAID: 130000928676
• [雑誌論文] Efficient stereoselective synthesis of proanthocyanidin trimers with TMSOTf-catalyzed intermolecular condensation (2004)
  • 著者名/発表者名: A.Saito, A.Tanaka, M.Ubukata, N.Nakajima
  • 雑誌名: Synlett ページ: 1069-1073
• [雑誌論文] Stereoselection of 3,4-cis and 3,4-trans Catechin and Catechin Condensation under Intramolecular Coupling Method (2004)
  • 著者名/発表者名: A.Saito, A.Tanaka, M.Ubukata, N.Nakajima
  • 雑誌名: Synlett ページ: 2040-2042
• [雑誌論文] Systematic synthesis of four epicatechin series procyanidin trimers andtheir in hibitory activity on the Maillard reaction and antioxidant activity (2004)
  • 著者名/発表者名: A.Saito, Y.Doi, A.Tanaka, N.Matsuura, M.Ubukata, N.Nakajima
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 12 ページ: 4783-4790
• [雑誌論文] Design and Synthesis of 16-Membered Hybrid Macrolide having a Thiazole side Chain on the Carbonolide Skeleton (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Nakajima, M.Ubukata
  • 雑誌名: Heterocycles 64 ページ: 333-345
  • NAID: 40006603423
• [雑誌論文] Systematic synthesis of galloyl-substituted procyanidin B1 and B2, and their ability of DPPH radical scavenging activity and inhibitory (2004)
  • 著者名/発表者名: A.Saito, Y.Mizushina, H.Ikawa, H.Yosida, Y.Doi, A.Tanaka, N.Matsuura, N.Nakajima
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 13 ページ: 2759-2771
• [雑誌論文] Synthetic Studies of Liposidomycin Degradation Product : Model Studies of Uracil Group Introduction
  • 著者名/発表者名: Fukunishi, S., Ubukata, M., Nakajima, N.
  • 雑誌名: Heterocycles 73 (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Three Carbon-Heteroatom Bonds : Thio-, Seleno-, and Telluro-Carboxylic Acids and Derivatives ; Imidic Acids and Derivatives ; Ortho Acid Derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, N., Ubukata, M.
  • 総ページ数: 46
  • 出版者: Thieme Chemistry