| 研究課題/領域番号 |
16590024
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 大阪薬科大学 |
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研究代表者 |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90167601)
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| 研究分担者 |
大和谷 厚 大阪大学, 医学部, 教授 (30116123)
栗原 拓史 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90067281)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
3,610千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 210千円)
2007年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | リボザイム / イミダゾール / C-ヌクレオシド / ホスホロアミダイト / ヒスタミン / H3 / H4 / アンタゴニスト / ホスホロアミダイド / C-ヌグレオシド / マトリックス / マススペクトル / H_3 |
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| 研究概要 |
1.イミダゾール含有RNAプローブの開発とリボザイムの触媒反応機構の解明
リボザイムの触媒反応機構の解明を目的として、鍵ビルデイングブロックである新規イミダゾールC-ヌクレオシドボスホロアミダイト1の合成を発表した。共同研究者のLilleyらは、1を用いてイミダゾール改変VSリボザイム及び改変ヘアピンリボザイムの自動合成を行い、それらの自己切断活性を確認し、VSリボザイムでは、A756が、ヘアピンリボザイムではG8が一般酸-塩基触媒である事を証明した。これにより、アミダイト1を用いると「リボザイムの活性中心が一般酸-塩基触媒であるかどうかを化学的に証明する手法」を初めて提示する事ができた。しかし、不安定なボスホロアミダイト1の化学合成は現状では困難であるため、さらに合成法を検討したところリボヌクレオシドの2'水酸基をシアノエチル基とした新規ボスホロアミダイト2をデザインしたところ、アミダイトの安定化と効率合成に成功した。
2.新規ヒスタミンH3(H4)アンタゴニストへの合成化学的研究
アルツハイマー病の治療薬の標的として期待されているH3アンタゴニスト創製に対して、配座固定型(2S,5R)-シクロピラン誘導体OUP-133とOUP-153を見出した。これらはラットの脳を用いる微小脳透析法により、脳内ヒスタミンを200%までに増加させる新規H3アンタゴニストであることを確認した。
一方、クロベンプロピットは、強力なヒスタミンH3(H4)リガンドであり、イソチオ尿素構造を持つ。しかし、イソチオ尿素合成の従来法は、通常1週間程度還流しても低収率である。そこで、種々合成法を検討したところ、クロベンプロピット効率的合成に成功した。本手法は応用性が高く、多数の誘導体合成に成功した。共同研究者の大和谷らはそれらのヒトのH3とH4受容体に対する作用を現在検討しているが、すでにクロベンプロピットに匹敵する新規H3アンタゴニストを二つ確認している。そこで、H3受容体と相同性が高いH4受容体にする結果が期待されるところであり、新しい抗アレルギー剤のリードの発見を強く期待している.
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