研究課題
基盤研究(C)
本研究の目的は、Ca^<2+>シグナルの時間・空間制御の分子基盤の解明を目指して、Ca^<2+>チャネルの開閉制御機構を明らかにし、Ca^<2+>チャネルの極く近傍でCa^<2+>シグナルを制御するCa^<2+>シグナル複合体を同定することである。具体的には下記の2点に焦点を絞り研究を進めた。1)心筋細胞の分化・発達過程におけるCa^<2+>シグナル制御システム構築の分子基盤:L型Ca^<2+>チャネルのシグナル複合体を構成する蛋白の探索とそれらによるCa^<2+>チャネル機能の制御機構の解明:Ca_V1.2の細胞内領域と特異的に相互作用する蛋白PCTP-Lを見出し、PCTP-Lが心臓において胎児期に、また、成熟後は心房に特異的に発現しており、Ca_V1.2の活性を調節しており、さらに心房筋細胞の興奮性の調節に関わることを明らかにした。2)L型Ca^<2+>チャネルのチャネル本体を構成するα_<1C>サブユニット(Ca_V1.2)の開閉状態におけるポア領域の構造変化の推定:システイン修飾試薬MTSETとCa^<2+>チャネル修飾薬を用いた解析Ca_V1.2のポアを形成するIIIS5-S6リンカー領域にCys変異を導入しCysに対するMTSETの結合によるCa^<2+>チャネル遮断作用を測定しこの領域のアミノ酸のトポロジーを推定した。その結果、我々のホモロジーモデルからも推定された通り、IIIS5-S6リンカー領域のSer^<1115>はCa^<2+>チャネルの状態によらずIIIS5,IIIS6,IVS6の疎水的な膜貫通領域側に側鎖を提供しDHPポケットを共に形成しているが、IIIS5-S6リンカー領域のPhe^<1112>付近は、DHPの結合親和性が増加する不活性化状態において、親水性の経路に向かって開いた構造をしているという新たなモデルが示された。
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