中脳ドパミンニューロンの障害における活性窒素種の複合的作用の解明

• 研究課題/領域番号: 16590048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 香月 博志 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / パーキンソン病 / 酸化的ストレス / 一酸化窒素 / ニトロチロシン / トロンビン / 炎症性応答

研究概要

パーキンソン病に見られる中脳黒質ドパミンニューロンの選択的な変性誘導における酸化的ストレスの役割について、活性窒素種および関連化合物の作用を中心に解析した。1.リポ多糖刺激によって培養中脳切片のミクログリアを活性化すると、誘導型-酸化窒素(NO)合成酵素の発現増大とNO産生の増大を介してドパミンニューロン死が誘発された。スーパーオキシドの消去はこのニューロン死誘導を抑制しなかったが、JNK阻害薬やα-tocopherolはNO産生に影響を与えずにドパミンニューロン保護効果を示した。一方、培養中脳切片へのトロンビンの処置により誘導されるドパミンニューロンの変性は、複数のMAPキナーゼファミリーの活性化とその後のNO合成酵素の発現増大を伴っており、それらの阻害やミクログリアの除去はドパミンニューロン死を顕著に抑制した。したがって、トロンビンはミクログリアの活性化とNO産生増大を介してドパミンニューロンに対する選択的毒性を発現することが示唆された。2.チロシンとNO関連分子種との反応で生成する3-ニトロチロシン(3-NT)は、培養中脳ドパミンニューロンの変性を誘発した。この毒性発現にはアミノ酸トランスポータを介する3-NTの細胞内取込みが必須であり、また3-NTの処置はスーパーオキシド産生を促進することなどから、3-NTは細胞内でのスーパーオキシド発生源となってドパミンニューロンの変性誘導を促進することが示唆された。3.SH-SY5Y細胞において家族性パーキンソン病原因遺伝子産物の一つであるDJ-1の発現を抑制すると、6-OHDA、H_2O_2、NOドナー等の細胞毒性が増強された。またSH-SY5Y細胞やC6細胞にH_2O_2を処置するとDJ-1の発現が増大したことから、DJ-1が酸化的ストレスに対する内在性防御機構の一部として働いている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of R-(-)-BPAP on the expressions of neurotrophins and their receptors in mesencephalic slices. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirami C. et al.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 28・8 ページ: 1524-1526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] p-Quinone mediates 6-OHDA-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y. et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 79・6 ページ: 849-860
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Iron accelerates the conversion of dopamine-oxidized intermediates into melanin and provides protection in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y. et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 82・1 ページ: 126-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quinolinic acid toxicity on orexin neurons blocked by gamma aminobutyric acid type A receptor stimulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H., Akaike A.
  • 雑誌名: Neuroreport 16・11 ページ: 1157-1161
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tetraethylammonium exacerbates ischemic neuronal injury in rat cerebrocortical slice cultures. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H. et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 508・1-3 ページ: 85-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume T.et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 383・3 ページ: 199-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume T et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 527・1-3 ページ: 77-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa H. et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 21・9 ページ: 2329-2335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 寿命を制御する脱アセチル化酵素SIRT1 (2005)
  • 著者名/発表者名: 香月博志
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 212・2 ページ: 182-183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ニューロンのアポトーシスを制御する内在性保護因子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 赤池昭紀 他
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 25・5 ページ: 245-250
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of R-(-)-BPAP on the expressions of neurotrophins and their receptors in mesencephalic slices. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirami, C., Takahata, K., Shimazu, S., Yoneda, F., Hayashi, K., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 28(8) ページ: 1524-2526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] p-Quinone mediates 6-hydroxydopomine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin extracellularly. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H., Sakka, N., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Shimohama, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 79(6) ページ: 849-860
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Iron accelerates the conversion of dopamine-oxidized intermediates into melanin and provides protection in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Shimohama, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 82(1) ページ: 126-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quinolinic acid toxicity on orexin neurons blocked by GABA_A receptor stimulation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuroreport 16(11) ページ: 1157-1161
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tetraethylammonium exacerbates ischemic neuronal injury in rat cerebrocortical slice cultures. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Shinohara, A., Fujimoto, S., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 508(1-3) ページ: 85-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Kawai, Y., Yoshida, K., Nakamizo, T., Kanki, R., Sawada, H., Katsuki, H., Shimohama, S., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 383(3) ページ: 199-202
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Sugimoto, M., Takada, Y., Yamaguchi, T., Yonezawa, A., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 527(1-3) ページ: 77-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, H., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur.J.Neurosci. 21(9) ページ: 2329-2335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SIRT1 deacetylase regulates longevity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H.
  • 雑誌名: Igaku-no-Ayumi 212(2) ページ: 182-183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous factors regulating neuronal apoptosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akaike, A., Katsuki, H., Kume, T.
  • 雑誌名: Nihon Shinkei Yakurigaku Zasshi 25(5) ページ: 245-250
  • NAID: 10016851917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of nicotinic acetylcholine receptors by central-type acetylcholinesterase inhibitors in rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume T.et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 527・1-3 ページ: 77-85
• [雑誌論文] Pregnenolone sulphate attenuates AMPA cytotoxicity on rat cortical neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa H. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 21・9 ページ: 2329-2335
• [雑誌論文] Iron accelerates the conversion of dopamine-oxidized intermediates into melanin and provides protection in SH-SY5Y cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 82・1 ページ: 126-137
• [雑誌論文] Effects of R-(-)-BPAP on the expressions of neurotrophins and their receptors in mesencephalic slices. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirami C. et al.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 28・8 ページ: 1524-1526
• [雑誌論文] Protective effect of serofendic acid on glutamate-induced neurotoxicity in rat cultured motor neurons. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kume T.et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 383・3 ページ: 199-202
• [雑誌論文] p-Quinone mediates 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic neuronal death and ferrous iron accelerates the conversion of p-quinone into melanin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 79・6 ページ: 849-860
• [雑誌論文] Tetraethylammonium exacerbates ischemic neuronal injury in rat cerebrocortical slice cultures. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 508・1-3 ページ: 85-91
• [雑誌論文] ニューロンのアポトーシスを制御する内在性保護因子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 赤池昭紀, 香月博志, 久米利明
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 25・5 ページ: 245-250
  • NAID: 10016851917
• [雑誌論文] Mechanisms of oxygen glucose deprivation-induced glutamate release from cerebrocortical slice cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S. et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 50・2 ページ: 179-187
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H., Akaike A.
  • 雑誌名: Neurobiol. Dis. 15・1 ページ: 61-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous D -serine is involved in induction of neuronal death by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H. et al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 311・2 ページ: 836-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase is crucial for ganglion cell death in rat retinal explant cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H. et al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 94・1 ページ: 77-80
  • NAID: 130000073887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous factors regulating neuronal death induced by radical stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume T.et al.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 27・7 ページ: 964-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] α-Tocotrienol provides the most potent neuroprotection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F. et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47・6 ページ: 904-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a sulfur-containing diterpenoid derived from fetal calf serum, attenuates reactive oxygen species-induced oxidative stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F. et al.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 311・1 ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 睡眠障害と視床下部オレキシン. (2004)
  • 著者名/発表者名: 香月博志, 赤池昭紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 209・4 ページ: 242-243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of oxygen glucose deprivation-induced glutamate release from cerebrocortical slice cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Kume, T., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 50(2) ページ: 179-187
  • NAID: 10014233576
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neurobiol.Dis. 15(1) ページ: 61-69
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous D-serine is involved in induction of neuronal death by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Nonaka, M., Shirakawa, H., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 311(2) ページ: 836-844
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase is crucial for ganglion cell death in rat retinal explant cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Yamamoto, R., Nakata, D., Kume, T., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 94(1) ページ: 77-80
  • NAID: 130000073887
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endogenous factors regulating neuronal death induced by radical stress. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 27(7) ページ: 964-967
  • NAID: 110003608896
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] α-Tocotrienol provides the most potent neuroprotection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada, F., Hashino, A., Kume, T., Katsuki, H., Kaneko, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47(6) ページ: 904-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serofendic acid, a sulfur-containing diterpenoid derived from fetal calf serum, attenuates reactive oxygen species-induced oxidative stress in cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada, F., Kawato, Y., Kume, I., Katsuki, H., Sugimoto, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 311(1) ページ: 51-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sleep disorders and hypothalamic orexin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Akaike, A.
  • 雑誌名: Igaku-no-Ayumi 209(4) ページ: 242-243
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki A, Akaike A.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 15・1 ページ: 61-69
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase is crucial for ganglion cell death in rat retinal explant cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 94・1 ページ: 77-80
  • NAID: 130000073887
• [雑誌論文] Serofendic acid, a sulfur-containing diterpenoid derived from fetal calf serum, attenuates reactive oxygen species-induced oxidative stress in cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 311・1 ページ: 51-59
• [雑誌論文] Mechanisms of oxygen glucose deprivation-induced glutamate release from cerebrocortical slice cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S. et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 50・2 ページ: 179-187
• [雑誌論文] Endogenous D-serine is involved in induction of neuronal death induced by N-methyl-D-aspartate and simulated ischemia in rat cerebrocortical slices. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuki H et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 311・2 ページ: 836-844
• [雑誌論文] α-Tocotrienol provides the most potent protection among vitamin E analogs on cultured striatal neurons. (2004)
  • 著者名/発表者名: Osakada F et al.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 47・6 ページ: 904-915