| 研究概要 |
O_2/CO_2ガス交換は,肺,特に肺胞-血管界面の最も重要な機能であることは云うまでもなく,肺胞内腔を覆う肺胞上皮I型細胞の機能とも密接に関係する.しかし,肺胞上皮細胞の細胞膜ガス透過性は,従来,全く研究されていない.本研究では,肺胞I型上皮細胞が他の細胞種に比べ著明に細胞膜のCO_2ガス透過性が高いという我々のこれまでの成績をもとに着手し,ガス透過性亢進機構ならびにその調節機序を明らかにすることを目的とした.その結果,まず,肺胞I型上皮細胞に選択的に発現する水チャネルaquaporin-5(AQP5)が,水分子のみならず著明なCO_2ガス分子透過性亢進作用をもつことを明らかにした.AQPによるCO_2ガスの透過性亢進作用は,少なくともAQP1-AQP5の異種アイソフォームに保存されており,AQPの孔構造中のヒスチジンおよびシステイン残基が水の透過ではなくCO_2ガスの透過性のみに関わっていることを種々の変異AQPを用いて明らかにしした.また,肺胞上皮細胞におけるAQP5の転写調節機構および細胞膜上に発現するAQP5の機能調節機構について調べ,AQP5の転写はSp1により促進,Sp3により抑制され,これらの転写因子の核内存在比が細胞種選択的な転写に重要であった.また,レチノイン酸はSp1を促進することにより著明にAQP5発現を促進することを見出した.一方,機能調節機構についても,一酸化窒素(NO)が15分〜1時間という短時間の処理で,AQP5のシステイン残基をS-ニトロシル化することを見出した.すなわち,従来,開閉機構がないと考えられてきたAQP5が,NOによるS-ニトロシル化を引き金として閉口することが推定された.これらの成績は,炎症を伴う種々の呼吸器疾患時の換気効率に関する病態生理と,その正常化に向けた治療戦略を考える上で重要な基礎データと考えられる.
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