| 研究課題/領域番号 |
16590066
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 東京薬科大学 |
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研究代表者 |
早川 磨紀男 東京薬科大学, 薬学部, 助教授 (30198824)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 酸素ストレス / 活性酸素 / チロシンキナーゼ / NF-κB / AB1 / EGF受容体 / A431 / IκB kinase / Abl / reactive oxygen species / tyrosine phosphorylation / phosphatase / phosphatidylinositol-3-kinase / PTEN / hydrogen peroxide / Akt |
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| 研究概要 |
酸素ストレス応答性NF-κB活性化の分子機構を明らかにする目的で、過酸化水素によりNF-κB活性化が観察される細胞を調べたところ、ヒトT細胞系癌細胞Jurkatなどの細胞では、全く活性化が認められなかったが、上皮増殖因子(EGF)受容体を高発現するA431細胞では、顕箸な活性化が観察された。そこで、A431細胞を材料に過酸化水素依存性のNF-κB活性化経路についての検討を進めた。その結果、A431細胞では、EGF、過酸化水素により、NF-κB活性化が持続的に進むこと、EGFによるNF-κB活性化には、EGF受容体のチロシンキナーゼ活性が必要であるが、過酸化水素による活性化には、EGF受容体のチロシンキナーゼ活性は必要ないことがわかった。また、過酸化水素、EGFはいずれも、IKKα、IKKβ、IKKγの3つのサブユニットからなるIKK複合体を活性化し、p65(RelA)サブユニットを含むNF-κB活性化を導く、いわゆる"canonical pathway(classical pathway)"を活性化していることがわかった。酸素ストレスとの関連性が報告されている種々のキナーゼ阻害剤の効果を検討したところ、Src family kinase阻害剤、PKC分子種それぞれに対する選択的阻害剤、PKD阻害剤はいずれも酸化水素によるNF-κB活性化を抑制しなかった。これに対して、細胞内アクチン骨格と相互作用するドメインを有するユニークなチロシンキナーゼAb1に対する阻害剤が、過酸化水素、EGFによるNF-κB活性化を顕著に阻害した。今後は、Ablが多段階を経て進むNF-κB活性化経路のどの段階を阻害しているかを検討するとともに、なぜ酸素ストレスが誘発するNF-κB活性化に細胞種依存性が見られるのかについて、明らかにする必要がある。
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