研究課題
基盤研究(C)
細胞内レドックス状態を制御するチオレドキシン還元酵素(TrxR)には、3種類のアイソザイム、TrxR1、TrxR2、TrxR3が存在するが、このうちTrxR1は重金属をはじめ様々な刺激によりその発現が誘導されることが知られている。本研究では、TrxRの重金属毒性軽減因子としての機能を明らかにする目的で、まず、重金属によるTrxR1遺伝子の発現誘導機構について解析を行った。その結果、カドミウム(Cd)やヒ素(As)により活性化された転写因子NF-E2-related factor-2(Nrf2)が、TrxR1遺伝子上流-62〜-48に存在する抗酸化剤応答配列antioxidant responsive element(ARE)を介し、TrxR1の遺伝子発現を誘導することが明らかになった。Nrf2はTrxRの基質であるチオレドキシン(Trx)の遺伝子発現誘導も調節することが知られており、細胞内Trxシステム制御において極めて重要な役割を担うと考えられる。次に、HeLa細胞において、TrxR1をsiRNAを用いることにょりノックダウンした細胞株を作製し、TrxR1の発現低下が重金属に対する防御にどのような影響を及ぼすかについて検討した。その結果、HeLa細胞において、TrxR1は低濃度のCdやAsに対してはその抗酸化作用を介して毒性軽減的に働くが、CdやAsの濃度が高くなり細胞の傷害が進んだ場合には逆に細胞死を促進するという、二相性の機能を持ち合わせている可能性が示された。傷害が進んだ細胞を死に至らしめ排除することも生体全体としては重要な生体防御機構であり、TrxR1は重金属の曝露濃度すなわち重金属による傷害の程度に応じて細胞の生死の方向性を決める重要な因子であることが予想される。
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Biological and Pharmaceutical Bulletin 29・3
ページ: 543-546
Biological and Pharmaceutical Bulletin 29(3)
110005602140
Biological Pharmaceutical Bulletin 29・3(印刷中)
Journal of Cellular Physiology 203・3
ページ: 529-537
Journal of Cellular Physiology 203(3)
Journal of Cellular Physiology (印刷中)