| 研究課題/領域番号 |
16590110
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
檜垣 和孝 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (60284080)
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| 研究分担者 |
木村 聰城郎 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10025710)
大河原 賢一 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (30291470)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
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| キーワード | enteric nervous system / 粘膜下神経叢 / 筋層間神経叢 / PepT1 / P-glycoprotein / epinephrine / cephalexin / rhodamine123 / アドレナリン作動性神経系 / clonidine / dobutamine / cAMP / glycyl-sarcosine / colchicine |
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| 研究概要 |
小腸には、中枢神経系とは独立したEnteric nervous system(ENS)が存在し、このENSが小腸の運動性や、水・電解質等の吸収を司っていることが知られている。しかしながら、薬物吸収に対する影響はほとんど検討されておらず、現在、我々はENSの薬物吸収への影響について系統的な解析を進めている。本課題においては、特殊輸送系を介した薬物吸収・分泌へのこれら神経系の影響を検討することを目的として、まず、β-lactam系抗生物質などの輸送を担っていることの知られているPepT1に着目し、その典型的な基質であるcephalexin(CEX)の吸収に及ぼすENSの影響を検討した。粘膜下神経叢のみ存在するラット摘出小腸粘膜を用いて検討を加えた結果、アドレナリン作動性神経亢進時にCEXの吸収が促進されることが明らかとなり、少なくとも一部は、α_2受容体を介した作用である可能性が示された。また、このPepT1活性亢進の機構として、PepT1の細胞膜上へのtranslocationの促進の可能性が示された。次に、主に正電荷を持つ、脂溶性の高い薬物を消化管管腔中に分泌することの知られているP-glycoprotein(P-gp)の活性に対するENSの影響を、rhodamine123をモデル薬物として、アドレナリン作動性神経によるP-gp活性の制御について検討を行った。実験には、腸管・血管同時灌流、単離小腸粘膜、Caco-2細胞の異なる3つの系を用いたが、いずれの系においてもepinephrine添加によるアドレナリン作動性神経亢進時に、P-gpの輸送活性が抑制されることが示された。この活性抑制に関して、P-gpの発現量について検討した結果、epinephrine処理により、刷子縁膜上に発現するP-gp量に減少傾向が見られたことから、epinephrineによるP-gpの活性抑制は、少なくとも一部は、P-gpの刷子縁膜上の発現量の減少に起因していると考えられた。また、選択的α_2受容体作動薬であるclonidineによりP-gpの輸送活性は抑制傾向を、選択的□_1受容体作動薬であるdobutamineにより増加する傾向が見られたほか、cAMP誘導体dibutyryl cAMPによりP-gpの輸送活性は有意に亢進した。これらの結果より、P-gp活性制御にα_2,β_1受容体が一部関与していること、細胞内cAMP量によりP-gp活性が左右される可能性が示された。
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