脳低温療法施行患者における鎮静薬の体内動態とその適正投与に向けて

• 研究課題/領域番号: 16590113
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 香川大学 (2005); 徳島大学 (2004)
• 研究代表者: 芳地 一 香川大学, 医学部附属病院, 教授 (00219156)
• 研究分担者: 水口 和生 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 教授 (30284326) ; 細井 英司 徳島大学, 医学部, 助教授 (70229186) ; 福田 靖 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (10294696)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: 脳低温療法 / 鎮静薬 / ミダゾラム / 薬物代謝酵素 / 温度依存性 / 温度依存症

研究概要

現在、我が国では重症くも膜下出血、重症頭部外傷、蘇生後脳症等に対して脳保護作用を目的に脳低温療法(Brain Hypothermia Therapy : BHT)が施行されている。BHTとは脳の温度を32〜34℃の間で管理し、脳組織細胞の二次的な損傷をくい止めることを目標とする脳温管理を主とした全身管理法である。BHTがもたらす脳保護作用のメカニズムについては、現在までに糖代謝、酸素代謝抑制作用、血液-脳関門安定化作用、神経伝達物質の抑制作用、細胞内カルシウム流入抑制作用、細胞構成蛋白保護作用、軸索損傷軽減作用など多くが報告されている。通常、ヒトの体温が低下すると、ストレス侵襲反応としてシバリング(ふるえによる熱産生)が起こる。シバリングは体温低下を遅らせるのみでなく、頭蓋内圧の上昇及び組織酸素消費量の増大をきたし脳内環境にも悪影響を及ぼす。従って、BHT施行中の鎮静薬及び筋弛緩薬の投与は必須である。徳島大学医学部・歯学部附属病院集学治療病棟では、鎮静薬として主にミダゾラムが用いられている。ミダゾラムは短時間作用型ベンゾジアゼピン系薬物であり、長時間の鎮静には持続静注投与で使用されている。投与後は、肝臓のCYP3A4及びCYP3A5により速やかに代謝を受け、体内から消失すると考えられている。BHT施行患者において、低体温がミダゾラムの代謝に大きく関わっていると考えられるが、臨床上はBHT非施行患者と同量のミダゾラムが投与されている。本研究では、臨床脳低温療法施行患者における鎮静薬の体内動態を調べるとともにその適正投与方法の確立を目的とした。その結果、肝臓の薬物代謝酵素(CYP3A)活性が温度によって変動することを見出した。特に、薬物代謝酵素CYP3A5活性が温度の影響を受けやすいため、ミダゾラムの代謝に影響を及ぼしたものであると考察された。