ATP受容体を介した血管透過性調節機構に関する研究(薬理学的DDSを目指して)

• 研究課題/領域番号: 16590211
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 武庫川女子大学
• 研究代表者: 篠塚 和正 武庫川女子大学, 薬学部, 教授 (50117777)
• 研究分担者: 中村 一基 武庫川女子大学, 薬学部, 助教授 (20299093)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: ATP / 血管内皮細胞 / P2Y1受容体 / 血管透過性 / 内皮細胞形態変化 / 細胞内カルシウム / 腫瘍転移 / DDS / 内非細胞形態変化 / 細胞内Ca^<2+> / 腫瘍細胞転移 / P2Y受容体 / B16 melanoma細胞

研究概要

1)ATP受容体を介した血管透過性調節機構の薬理学的性質の解明:
ラット尾動脈内皮細胞(RCAEC)およびヒト培養臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)において,ATP(P2Y1)受容体は細胞の形態調節と細胞間物質透過調節に促進性に関与していること,その機序にはPLC/IP3産生系を介したCa^<2+>動員機構とRho/Rho-kinase及びMLC-Kが関与していることを明らかにした。
2)ATP受容体作動性血管透過性調節機構の血管部位差に関する比較検討:
(1)ヒト培養冠動脈内皮細胞(HCAEC)及びHUVEC、RCAEC及びラット培養胸部大動脈内皮細胞(RAEC)にP2Y1受容体を介する形態調節機構が存在することを明らかにした。
(2)P2Y1受容体作動薬を静脈内投与する事により、FD-4の臓器分布に違いのあることが明らかになった。このことより、P2Y1受容体による各臓器へのFD-4透過に部位差が生じる可能性が示された。
3)ATP作動性血管透過性調節機構と受容体間クロストークの可能性の解明:
ラット尾動脈組織灌流標本において、P2Y1受容体刺激は灌流液中のFD-4の透過性を有意に亢進することを見いだした。同標本でブラジキニンとの関係を検討したが、ATPのクロストークの可能性は見いだせなかった。
4)ATP受容体を介した腫瘍細胞と血管内非細胞の関係
HUVECに転移性の癌細胞を共存させると,内因性ATPを介して内皮細胞の細胞内カルシウム動員機構が活性化されることを見いだした。さらに,B16F1マウスメラノーマ細胞がウサギ血小板の凝集を促進すること、この作用にP2Y1受容体が関与している事を明らかにした。以上の結果より、腫瘍細胞は血管内皮細胞及び血小板のP2Y1受容体をその転移プロセスに利用している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Disturbances in nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate system in SHR/NDmcr-cp rats, a model of metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kagota, S, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: Ltfe Sci. 78 ページ: 1187-1196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ATP participates in the regulation of microvessel permeability (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 58 ページ: 481-487
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of P2Y receptor enhances high-molecular compound absorption from rat ileum. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 58 ページ: 195-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disturbances in nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate system in SHR/NDmcr-cp rats, a model of metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kagota S, Yamaguchi Y, Tanaka N, Kubota Y, Kobayashi K, Nejime N, Nakamura K, Kunitomo M, Shinozuka K.
  • 雑誌名: Life Sci. 78(11) ページ: 1187-1196
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ATP participates in the regulation of microvessel permeability. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Nejime N, Kagota S, Kubota Y, Yudo K, Nakamura K, Kunitomo M, Takahashi K, Hashimoto M, Shinozuka K.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 58 ページ: 481-487
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of P2Y receptor enhances high-molecular compound absorption from rat ileum. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Takahashi T, Tada S, Shinozuka K, Mizuno N, Takahashi K.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol 58 ページ: 195-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of P2Y receptor enhances high-molecular compound absorption from rat ileum. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita N., Shinozuka K., et al.
  • 雑誌名: J.Pharm.Pharmacol. 58 ページ: 195-200
• [雑誌論文] Clofibrate-induced apoptosis is mediated by Ca^<2+>-dependent caspase-12 activation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matzuno S., Shinozuka K.et al.
  • 雑誌名: Life Sci. In press
• [雑誌論文] Myosin light chain kinase and Rho-kinase participate in P2Y receptor-mediated acceleration of permeability through the endothelial cell layer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 57 ページ: 335-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Function of purinergic endothelial cell shape regulation in vascular permeability (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: Seikagaku. 77 ページ: 351-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Myosin light chain kinase and Rho-kinase participate in P2Y receptor-mediated acceleration of permeability through the endothelial cell layer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Nejime N, Kubota Y, Kagota S, Yudo K, Nakamura K, Kunitomo M, Takahashi K, Hashimoto M, Shinozuka K.
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol. 57 ページ: 335-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Function of purinergic endothelial cell shape regulation in vascular permeability (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Shinozuka K.
  • 雑誌名: Seikagaku. 77(Review) ページ: 351-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of cordycepin (3'-deoxyadenosine) on hematogenic lung metastatic model mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K., Shinozuka K.et al.
  • 雑誌名: In Vivo 19(1) ページ: 137-141
• [雑誌論文] Myosin light chain kinase and Rho-kinase participate in P2Y receptor-mediated acceleration of permeability through the endothelial cell layer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N., Shinozuka K.et al.
  • 雑誌名: J.Pharm.Pharmacol. 57(3) ページ: 335-340
• [雑誌論文] Function of purinergic endothelial cell shape regulation in vascular permeability (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N., Shinozuka K.
  • 雑誌名: Seikagaku Zasshi 77(4) ページ: 351-354
• [雑誌論文] Disturbances in nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate system in SHR/NDmcr-cp rats, a model of metabolic syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kagota S., Shinozuka K.et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 78(1) ページ: 1187-1196
• [雑誌論文] P2Y receptor-mediated Ca2+ signaling increases human vascular endothelial cell permeability. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: Journal pf Pharmacological Sciences 95 ページ: 174-180
  • NAID: 10013294703
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characteristios of vasorelaxation responses in a rat model of metabolic syndrome (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagota, S, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dysfunction of purunergic regulation of sympatheic neurotransmission in SHR/Ndmcr-cp (SHR-cp) rat. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relationship between plasma and hippocampas lipid peroxidation in obese and hypertensive SHR/NDmcr-cp. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M., Shinozuka et al.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alpha-1D adrenoceptors are involved in reserpine-induced supersensitivity of rat tail artery (2004)
  • 著者名/発表者名: Taki N, Shinozuka K. et al.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 142 ページ: 647-656
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] P2Y receptor-mediated Ca2+ signaling increases human vascular endothelial cell permeability. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kawasaki K, Nejime N, Kubota Y, Nakamura K, Kunitomo M, Takahashi K, Hashimoto M, Shinozuka K.
  • 雑誌名: Journal pf Pharmacological Sciences 95 ページ: 174-180
  • NAID: 10013294703
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characteristics of vasorelaxation responses in a rat model of metabolic syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagota, S., Tanaka, N., Kubota, Y., Yamaguchi, Y., Nakamura, K., Kunitomo, M., Shinozuka, K.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dysfunction of purinergic regulation of sympathetic neurotransmission in SHR/Ndmcr-cp (SHR-cp) rat. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N., Nejime, N., Kagota, S., Kubota, Y., Nakamura, K., Kunitomo, M., Hashimoto, M., Yamamoto, R., Shinozuka, K.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relationship between plasma and hippocampus lipid peroxidation in obese and hypertensive SHR/NDmcr-cp. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, M., Kubota, Y., Tanaka, N., Yamaguchi, Y., Fujii, Y., Kagota, S., Kawakita, E., Shido, O., Kunitomo, M., Shinozuka K.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alpha-1D adrenoceptors are involved in reserpine-induced supersensitivity of rat tail artery (2004)
  • 著者名/発表者名: Taki N, Tanaka N, Zhang L, Suzuki F, Israilova M, Taniguchi T, Hiraizumi-Hiraoka Y, Shinozuka K, Kunitomo M, Muramatsu I.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 142 ページ: 647-656
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chronic nitric oxide exposure alters the balance between endothelium-derived relaxing factors released from rat renal arteries… (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagota, S., Yamaguchi, Y., Nakamura, K., Shinozuka, K., Kunitomo, M.
  • 雑誌名: Life Sci. 74 ページ: 2757-2767
• [雑誌論文] P2Y receptor-mediated Ca2+ signaling increases human vascular endothelial cell permeability (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Kawasaki K, Nejime N, Kubota Y, Nakamura K, Kunitomo M, Takahashi K, Hashimoto M, Shinozuka K
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 95 ページ: 174-180
  • NAID: 10013294703
• [雑誌論文] Alpha-1D adrenoceptors are involved in reserpine-induced supersensitivity of rat tail artery (2004)
  • 著者名/発表者名: Taki N, Tanaka N, Zhang L, Suzuki F, Israilova M, Taniguchi T, Hiraizumi-Hiraoka Y, Shinozuka K, Kunitomo M, Muramatsu I.
  • 雑誌名: Br.J.Pharmacol. 142 ページ: 647-656
• [雑誌論文] Sustaining excessive nitric oxide upregulates protein expression of nitric oxide synthase via soluble guanylyl cyclase : an in vivo study in rats (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagota, S., Yamaguchi, Y., Nakamura, K., Shinozuka, K.
  • 雑誌名: J.Cardiovasc.Pharmacol. 44 ページ: 42-49
• [雑誌論文] Characteristics of vasorelaxation responses in a rat model of metabolic syndrome (2004)
  • 著者名/発表者名: Kagota S., Tanaka N., Kubota Y., Yamaguchi Y., Nakamura K., Kunitomo M., Shinozuka K., Kunitomo M.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 31
• [雑誌論文] Dysfunction of purinergic regulation of sympathetic neurotransmission in SHR/NDmcr-cp (SHR-cp) rat (2004)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N., Nejime N., Kagota S., Kubota Y., Nakamura K., Kunitomo M., Hashimoto M., Yamamoto R., Shinozuka K.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 31