| 研究課題/領域番号 |
16590221
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
多久和 典子 金沢大学, 医学系研究科, 助手 (70150290)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | スフィンゴシン-1-リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ / 心筋線維化 / 活性酸素 / 低分子量G蛋白質 / 血小板 / モデル動物 / 遺伝子改変マウス / 心筋障害 / G蛋白共役型受容体 / 心筋 / 細胞内情報伝達 / 浸潤 / 細胞運動 / 転移 |
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| 研究概要 |
スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は血漿、血清中に存在する脂質メディエーターであり、複数のG蛋白共役型受容体サブタイプを介して多彩な生物活性を発揮する。S1P産生酵素SPHKは、系統発生上酵母の段階から同定されており、その欠損により代謝・成長・熱ショック反応などの異常がおこることが報告されている。ほ乳動物における主要なS1P産生酵素とされるSPHK1のノックアウトマウスは野生型と変わらない表現型を示すことから、ほ乳動物においてはSPHK1は必須ではないと考えられている。一方、S1PならびにSPHK1の各種病態における役割については十分解明されていない。一方、S1Pは活性化血小板から大量に放出されることから、血小板活性化を伴うがん、心血管リモデリングなどの病態における関与が示唆されている。なかでも興味深いのは、虚血性心疾患の患者において血清中のS1P濃度が上昇しており、しかも重症度と相関するという最近の報告である。本研究において、S1Pの病態生理学的意義を明らかにする目的で、SPHK1のトランスジェニック(Tg)マウスを作出し、発現レベルの異なる複数の系統を得た。高発現の系統では心、腎、骨格筋、皮膚などの抽出液中、野生型と比し3〜30倍のSPHK活性を検出した。いずれの系統も雌雄ともに同腹野生型と比較して、成長、生殖、育仔、悪性腫瘍の自然発症に顕著な異常をみとめず、また生存期間も現時点において著変は観察されない。しかしながら、高発現系統において成長後、心筋線維化が出現し、加齢に伴い増悪することを見出した。これはANP,βMHCなどの遺伝子高発現、低分子量G蛋白Rho, Racの活性上昇を伴っていた。本研究の結果は、心筋リモデリングにおいてS1Pが重要な(悪い)役割を演じていることを示唆する。(論文投稿準備中)。
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