研究課題
基盤研究(C)
本研究はヘパリン結合性成長因子ミッドカイン(MK)が細胞内に取り込まれた後の2つのトラフィック、つまり分解系へのそれと核移行の2つを区別し、特に後者の存在を確かめることを目的とした。MKはヒト癌の発生進展、神経細胞の生存分化、炎症細胞のリクルートをはじめとする重要な機能を生体内で発揮する。その受容体のひとつとしてLDL受容体ファミリーに属するLRPがある。平成15年度までにLRPがMKのエンドサイトーシスを担うこと、エンドサイトーシスされたMKは細胞質で細胞質・核シャトル蛋白であるヌクレオリンと結合すること、ヌクレオリンと結合したMKは核へ移行する。この核移行がMKの抗アポトーシス活性に重要であることを示した。平成16〜17年度の研究補助金を得て、MKのエンドサイトーシス後の分解にはリソゾーム系のみならずプロテアゾーム系が関与することを明らかにした。すなわち、細胞内に取り込まれたMKの分解に対して、プロテアゾーム阻害剤とリソゾーム阻害剤は両者ともに同程度の抑制効果があった。重要なのは核画分のMKの分解はプロテアゾーム阻害剤のみが抑制した。実際に細胞質内でMK蛋白を発現させると、MKはユビキチン化を受けた。さらにMK分子のN末側半分が特に分解に関与が強く、一方、C末側半分は核移行を担った。以上により、エンドサイトーシス後にエンドゾームから細胞質へ移行し、さらに核へ移行するトラフィックの存在が確認された。本研究ではさらに腎障害(間質性腎炎、シスプラチン腎症、糖尿病性腎症)の発症にMKが関与し、その治療に重要な標的分子となりうることも明らかにした。
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