小胞体ストレス誘導性アポトーシスと分子シャペロンによる抑制機構

• 研究課題/領域番号: 16590233
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 後藤 知己 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 講師 (20264286)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / CHOP / 炎症 / アポトーシス / XBP-1 / マクロファージ / 骨髄腫 / 小胞体シャペロン / LPS / BiP / 分子シャペロン / CHO / Hsp70 / DnaJ / Bax / 一酸化窒素

研究概要

小胞体内での構造異常蛋白質蓄積により誘導される小胞体ストレス経路は、細胞に対する種々のストレスにより誘導され、細胞保護に働く。しかし、それらのストレスが過剰な場合には、アポトーシスが誘導され細胞ごと取り除かれる。しかしながら、小胞体ストレスと種々の病態との関連や、小胞体ストレスによるアポトーシスシグナル伝達経路、生体中におけるアポトーシスの抑制系については、いまだ不明の点が多い。本研究において、LPSを腹腔内投与したマウスをモデルに使用し、LPSにより小胞体ストレス-CHOP経路が肺胞上皮やマクロファージに誘導されることを見出した。CHOPは、小胞体ストレスにより誘導され、細胞にアポトーシスをおこす転写因子である。Chopノックアウトマウスでは、LPS誘導性の肺の炎症像および、肺胞上皮やマクロファージのアポトーシスは抑制されており、CHOPを介する小胞体ストレス経路が、炎症病態形成に関与していることが明らかとなった。
また、大量の免疫グロブリン産生を特徴とする骨髄腫の病態と小胞体ストレスの関係について検討した。検討した数種の骨髄腫由来細胞株のうちで小胞体ストレス経路活性化のマーカーである活性型XBP-1が産生され、小胞体シャペロンであるBiPが発現している株は、小胞体ストレス誘導剤による細胞死に耐性を示した。骨髄腫患者由来の腫瘍細胞の検討では、活性型XBP-1発現を認める症例では、病期が進行しており、予後不良であった。大量の免疫グロブリン産生を可能にするために、病期が進行するとともに小胞体ストレス経路が活性化されるものと考えられ、骨髄腫細胞における活性型XBP-1発現が、予後推定の有用な指標となりうることが明らかとなった。
今後は、CHOP発現からアポトーシスに至る経路を明らかにするとともに、小胞体ストレス経路を標的とした骨髄腫治療の可能性について検討したい。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of the endoplasmic reticulum stress pathway is associated with survival of myeloma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., et al.
  • 雑誌名: Leuk. Lymphoma 47 ページ: 531-539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of the endoplasmic reticulum stress pathway is associated with survival of myeloma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Nakamura, T.Gotoh^*, Y.Okuno, H.Tatetsu, T.Sonoki, S.Uneda, M.Mori, H.Mitsuya, H.Hata.(^*corresponding author)
  • 雑誌名: Leuk.Lymphoma 47 ページ: 531-539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of the endoplasmic reticulum stress pathway is associated with survival of myeloma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., et al.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 47 ページ: 531-539
• [雑誌論文] Expression of a chondroitin sulfate proteoglycan, versican (PG-M), during development of rat cornea. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koga, T., et al.
  • 雑誌名: Curr.Eye Res. 30 ページ: 455-463
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP is activated in the lung of the septic shock model mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., et al.
  • 雑誌名: J.Biochem. 138 ページ: 501-507
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of a chondroitin sulfate proteoglycan, versican (PG-M), during development of rat cornea. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Koga, M.Inatani, A.Hirata, Y.Inomata, M.Zako, K.Kimata, A.Oohira, T.Gotoh, M.Mori, H.Tanihara.
  • 雑誌名: Curr.Eye Res. 30 ページ: 455-463
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP is activated in the lung of the septic shock model mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Endo, S.Oyadomari, M.Suga, M.Mori, T.Gotoh^*.(^*corresponding author)
  • 雑誌名: J.Biocem. 138 ページ: 501-507
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of a chondroitin sulfate proteoglycan, versican (PG-M), during development of rat cornea. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koga, T., et al.
  • 雑誌名: Current Eye Research 30 ページ: 455-463
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP is activated in the lung of the septic shock model mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., et al.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 138 ページ: 501-507
• [雑誌論文] マクロファージ細胞死への小胞体ストレス経路の関与 (2005)
  • 著者名/発表者名: 後藤知己
  • 雑誌名: 実験医学 23 ページ: 2784-2788
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress response is involved in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced apoptosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, S. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 11 ページ: 1009-1016
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of molecular chaperones in carbon tetrachloride-treated rat liver : implications in protection against liver damage (2004)
  • 著者名/発表者名: Lee, K-J. et al.
  • 雑誌名: Cell Stress Chaperones 9 ページ: 58-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of chaperone activities of Hsp70 and Hsp70-2 by a mammalian DnaJ/Hsp40 homolog, DjA4 (2004)
  • 著者名/発表者名: Hafizur, R.M. et al.
  • 雑誌名: J.Biochem. 135 ページ: 193-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress response is involved in non-steroidal antiinflammatory drug-induced apoptosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: S.Tsutsumi, T.Gotoh, W, Tomosato, S.Mima, T, Hoshino, H-J.Hwang, H.Takenaka, T.Tsuchiya, M.Mori, T.Mizushima.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 11 ページ: 1009-1016
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of molecular chaperones in carbon tetrachloride-treated rat liver : implications in pretection against liver damage. (2004)
  • 著者名/発表者名: K-J, Lee, K.Terada, S.Oyadomari, Y.Inomata, M.Mori, T.Gotoh^*.(^*corresponding author)
  • 雑誌名: Cell Stress Chaperones 9 ページ: 58-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of chaperone activities of Hsp70 and Hsp70-2 by a mammalian DnaJ/Hsp40 homolog, DjA4. (2004)
  • 著者名/発表者名: R.Hafizur, M.Yano, T.Gotoh, M.Mori, K.Terada.
  • 雑誌名: J.Biocem. 135 ページ: 193-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress response is involved in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced apoptosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi, S.et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 11 ページ: 1009-1016
• [雑誌論文] Induction of molecular chaperones in carbon tetrachloride-treated rat liver : implications in protection against liver damage (2004)
  • 著者名/発表者名: Lee, K-J.et al.
  • 雑誌名: Cell Stress & Chaperones 9 ページ: 58-68
• [雑誌論文] Modulation of chaperone activities of Hsp70 and Hsp70-2 by a mammalian DnaJ/Hsp40 homolog, DjA4 (2004)
  • 著者名/発表者名: Hafizur, R.M.et al.
  • 雑誌名: J.Biochem. 135 ページ: 193-200
• [雑誌論文] 分子シャペロンとアポトーシス (2004)
  • 著者名/発表者名: 後藤知己, 森 正敬
  • 雑誌名: 蛋白質 核酸 酵素 49 ページ: 1010-1013
• [雑誌論文] 小胞体ストレスからミトコンドリアへの死のシグナルの伝達 (2004)
  • 著者名/発表者名: 後藤知己, 森 正敬
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 209 ページ: 995-999