| 研究課題/領域番号 |
16590246
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
川根 公樹 大阪大学, 生命機能研究科, 助手 (60362589)
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| 研究分担者 |
長田 重一 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (70114428)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | DNaseII / 赤血球分化 / 脱核 / マクロファージ / IFNβ / DNA / TLR / IFN-β |
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| 研究概要 |
赤血球前駆細胞は、最終分化の過程で脱核し成熟赤血球となる。我々は、DNaseII遺伝子欠損マウスの解析を行い、脱核時に放出された核はマクロファージによって貪食され、この核DNAはマクロファージのリソソームに存在するDNaseIIによって分解されることを示してきた。このマウスは、造血の場である胎仔肝臓のマクロファージ内に未分解のDNAが蓄積し、重度の貧血を呈して胎性致死となる。しかし、なぜDNAが蓄積すると貧血がおこるのか、その機構は不明であった。本研究では、その機構を明らかにすることを目的とした。
今回の研究により、DNaseII欠損マウスの胎仔肝臓では、多くのインターフェロン(IFN)誘導遺伝子やIFNβ遺伝子の発現が大きく上昇していること、DNaseII遺伝子と、IFNβの受容体であるTypeI-IFNR遺伝子をともに欠損する二重欠損マウスは、赤血球数が野生型のレベルまで回復し、生存して誕生することなどが明らかとなった。これらの結果より、DNaseII欠損マウスでの貧血の原因は、未分解DNAを蓄積して活性化されたマクロファージがIFN-βを産生し、赤芽球の増殖、分化を妨げていたためであるとわかった。さらに、自己のDNAがマクロファージにIFNβ産生を誘導する分子機構として、微生物由来のパターンを認識して自然免疫を活性化させるTLRシステムの関与を検討した。その結果、既知のTLRシステムは、DNaseII欠損マウスでの、自己DNAが誘導するIFNβの産生に必須ではないことが明らかとなった。
すなわち、本研究の研究成果によって、自己のDNAであっても、分解されるべき局面で正常に分解されないと、自然免疫を活性化し、生体の恒常性を破綻させるという新しい概念が提唱できた。また、DNAを認識して自然免疫を活性化させる、未知の分子機構の存在を示唆できた。
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