SNP解析による連鎖不平衡地図の作成と疾患感受性遺伝子マッピングへの応用

• 研究課題/領域番号: 16590262
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 紙野 晃人 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40307955)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: ダウン症候群 / アルツハイマー病 / 第21染色体 / 第12染色体短腕 / SNP / 連鎖不平衡 / ゲノムスキャン / 遺伝因子 / 遺伝子 / 第12染色体 / リスク / 老化 / SNP解析 / ハプロタイプ解析 / 遺伝的リスク

研究概要

高齢発症型アルツハイマー病群188例および一般集団由来非認知症対照群375例を対象として、第12染色体短腕(12p)座位および第21染色体(21)座位でのリスク遺伝子を約100kb間隔で第一ステージSNPスキャンをおこなった。その結果、12p座位では73SNP(389SNP中の18.8%)に、21座位では59SNP(456SNP中の14.1%)に発症関連効果を認めた。第二ステージとしてアルツハイマー病375例および同一対照群375例に対象を拡大してリスク解析をおこなった。その結果、12p座位では第一ステージにてロジスティック解析で有意なリスク効果を示す15SNP、ハプロタイプリスクを示す隣接した2SNP、および発症年齢相関を示す1SNPの合計18SNPが選別された。第一ステージで300kbの範囲でリスク効果が検出された座位(12p-terから27.0〜27.3Mb)では転写調節に関わる1遺伝子が検出され、この座位はアルツハイマー病との連鎖が報告されているD12S1042(27.5Mb)およびD12S1057(24.6Mb)と一致していた。一方、21座位では、14SNPに有意な発症リスク効果が確認され、特にダウン症候群発症責任領域に位置したDYRK1A遺伝子では遺伝子上流に位置するSNPに機能が予測された。そこでこのSNPゲノタイプと脳でのDYRK1A mRNA発現との関係を検討したところ、リスクアレルホモキャリヤーでは発現が低下していた。一方、アルツハイマー病全体でみるとDYRK1A mRNAの発現は上昇しており、DYRK1Aが神経保護的に作用している可能性が示唆された。培養細胞実験では、酸化ストレスによりDYRK1Aの発現が上昇することが見い出され、この可能性が支持された。以上の結果より、SNP解析による連鎖不平衡地図により疾患感受性遺伝子の検出が可能なことが実証された。

研究成果

• [雑誌論文] Albumin gene encoding free fatty acid and beta amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, Miki T, Takeda M
  • 雑誌名: Psyichiatry and Clinical Neuroscience 60・Supple 1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T
  • 雑誌名: Life Sciences 78・21 ページ: 2444-2448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Variations in the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) gene have no significant association with autopsy-confirmed Alzheimer's disease or Dementia with Lewy bodies in Japanese subjects. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Albumin gene encoding free fatty acid and beta amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, Miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60-Suppl 1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Life Sciences 78-21 ページ: 2444-2448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Albumin gene encoding FFA and beta amyloid transporter is a risk gen for Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, Miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience (In press)
• [雑誌論文] Variations in the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Gene have no significant association with autopsy-confirmed Alzheimer's disease or Dementia with Lewy bodies in Japanese subjects. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders (In press)
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Life Science (In press)
• [雑誌論文] Identification of susceptibility genes for sporadic Alzheimer's disease using hippocampus-related cadidate genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamagata H, Zhong W, Kamino K, Akatsu H, Hata R, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T
  • 雑誌名: Annals of Neurology 57・4 ページ: 585-588
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase is a novel risk gene for Alzheimer disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhong W, Yamagata H, Taguchi K, Akatsu H, Kamino K, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 238・1-2 ページ: 53-57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 骨折と痴呆(認知症) (2005)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 臨床と研究 82・6 ページ: 972-977
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 認知症 (2005)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 最新医学 9・増刊号 ページ: 1993-2001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TAFI polymorphisms at amino acids 147 and 325 are not risk factors for cerebral infarction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Chen Y, Miki T, Kamino K, Takeda M, Campbell W, Kondo I, Kosaka K, Yamamoto T, Okada H.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 57-4 ページ: 585-588
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of susceptibility genes for sporadic Alzheimer's disease using hippocampus-related cadidate genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamagata H, Zhong W, Kamino K, Akatsu H, Hata R, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 238-1/2 ページ: 53-57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fracture and dementia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: The Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine 82-6 ページ: 972-977
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dementia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: The Medical Frontline 9-Supple ed ページ: 1993-2001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of susceptibility genes for sporadic Alzheimer's disease using hippocampus-related cadidate genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Yamagata H, Zhong W, Kamino K, Akatsu H, Hata R, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 57 ページ: 585-588
• [雑誌論文] Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase is a novel risk gene for Alzheimer disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhong W, Yamagata H, Taguchi K, Akatsu H, Kamino K, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Science 238 ページ: 53-57
• [雑誌論文] C677T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase gene affects plasma homocysteine level and a genetic factor of late-onset Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kida T, kamino K, Yamamoto M, Kanayama D, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 4・1 ページ: 4-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Promoter polymorphism in fibroblast growth factor 1 gene increases risk of definite Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Chen Y, Akatsu H, Kamino K, Ito J, Yokoyama S, Yamamoto T, Kosaka K, Miki T, Kondo I
  • 雑誌名: Biochemcal and Biophysical Research Communications 321・2 ページ: 320-323
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased incidence of dementia with Lewy bodies in patients carrying the e4-allele of apolipoprotein E. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, kamino K, Yamagata H, Isojima D, Kondo I, Yamamoto T, Kida T, Takeda M, Miki T, Kosaka K
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 4・2 ページ: 24-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TAFI polymorphisms at amino acids 147 and 325 are not risk factors for cerebral infarction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Chen Y, Miki T, Kamino K, Takeda M, Campbell W, Kondo I, Kosaka K, Yamamoto T, Okada H
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 127・4 ページ: 440-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] アルツハイマー病疾患関連遺伝子の探索 (2004)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 臨床精神医学 33・10 ページ: 1335-1341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] C677T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase gene affects plasma homocysteine level and a genetic factor of late-onset Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Kamino K, Yamamoto M, Kanayama D, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 4- ページ: 4-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Promoter polymorphism in fibroblast growth factor 1 gene increases risk of definite Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Chen Y, Akatsu H, Kamino K, Ito J, Yokoyama S, Yamamoto T, Kosaka K, Miki T, Kondo I.
  • 雑誌名: Biochemcal and Biophysical Research Communications 321-2 ページ: 320-323
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased incidence of dementia with Lewy bodies in patients carrying the e4-allele of apolipoprotein E. (2004)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Kamino K, Yamagata H, Isojima D, Kondo I, Yamamoto T, Kida T, Takeda M, Miki T, Kosaka K.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 4-2 ページ: 24-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase is a novel risk gene for Alzheimer disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhong W, Yamagata H, Taguchi K, Akatsu H, Kamino K, Yamamoto T, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 127-4 ページ: 440-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Search for genes related to Alzheimer's disease (Japanese). (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Psychiatry 33-10 ページ: 1335-1341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical assessment of the genetic risk functions in Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamino K, Kida T, Takeda M.
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology of Alzheimer Disease and Related Disorders (Takeda M, Tanaka T, Cacabelos R, Eds) ページ: 31-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alzheimer's γ-secretase mechanism produces amyloid-β-protein like peptides simultaneously with release of intracellular signaling fragments. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Fukumori A, Satoh Y, Aidaralieva N, Tanii H, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology of Alzheimer Disease and Related Disorders (Takeda M, Tanaka T, Cacabelos R, Eds) ページ: 71-78
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C677T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase gene affects plasma homocysteine level and a genetic factor of late-onset Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Kamino K, Yamamoto M, Kanayama D, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 4・4 ページ: 4-10
• [雑誌論文] Promoter polymorphism in fibroblast growth factor 1 gene increases risk of definite Alzheimer's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamagata H, Chen Y, Akatsu H, Kamino K, Ito J, Yokoyama S, Yamamoto T, Kosaka K, Miki T, Kondo I.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 321 ページ: 320-323
• [雑誌論文] Variations in the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Gene have no significant association with autopsy-confirmed Alzheimer's disease or Dementia with Lewy bodies in Japanese subjects.
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 老年病・認知症〜長寿の秘訣〜 (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Molecular Neurobiology of Alzheimer Disease and Related Disorders (Clinical assessment of the genetic risk functions in Alzheimer's disease.) (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamino K, Kida T, Takeda M
  • 総ページ数: 8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Molecular Neurobiology of Alzheimer Disease and Related Disorders (Alzheimer'sγ-secretase mechanism produces amyloid-β-protein like peptides simultaneously with release of intracellular signaling fragments.) (2004)
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Fukumori A, Satoh Y, Aidaralieva N, Tanii H, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Takeda M
  • 総ページ数: 11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より