ヒト胸腺髄質上皮の多様性と免疫応答制御

• 研究課題/領域番号: 16590286
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 一宮 慎吾 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30305221)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 胸腺上皮細胞 / p53ファミリー / T細胞分化 / 髄質スカフォールド / AIRE / 結合複合体 / 胸腺スカフォールド / タイト結合

研究概要

ヒトT細胞の選択が行われる胸腺機能の全容解明は重要な課題であり、アレルギーや自己免疫疾患など免疫異常の病理病態を理解するうえでも大変注目される。特にT細胞の免疫自己耐性の獲得に深く関わる髄質領域の詳細については未だ不明な点が多い。
本研究課題ではp53関連転写因子であるp63とp73が髄質上皮細胞のマーカーとなることを見いだし、一部の髄質上皮には発現不均衡が見られることを明らかにした。自己免疫疾患APECEDの原因分子であるAIRE (AutoImmune REgulator)は髄質上皮細胞に局在している。p53関連因子との関係を調べてみると、p53、p63、p73はいずれもHLAクラスII分子の発現抑制に働き、またAIREはp63と複合体を形成してp63の機能を制御することが判明した。さらにAIREの変異体であるG228Wはp63と会合できずに結果として上皮細胞のHLAクラスIIの発現低下を惹起することがわかり、免疫異常を引き起こす新たなメカニズムとして考えたい。また結合複合体に焦点を当て髄質環境のネットワーク形成と細胞間コミュニケーションを解析すると、オクルディンとクラウディンが強く髄質上皮に発現し、各々がp73とp63により発現調節受けていた。興味深いことに樹状細胞もこれらの分子を発現しており、樹状細胞は結合複合体を介して髄質領域に存在し自己反応性T細胞の除去に働いていると考えられた。実際、ヒト胸腺の凍結割断レプリカにはタイト結合ストランドとその近傍にはギャップ結合プラークが多数観察された。髄質上皮細胞にマイクロインジェクションを行うと確かに小分子の移行が見られ、髄質上皮ネットワークでは自己抗原を含む分子が共有されている可能性が示唆された。この度の研究成果は髄質領域の研究を推進する上で今後の方向性を示すものと位置付けたい。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular networks of human thymic medullary stromas coordinated by p53-related transcription factors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya S, Kojima T.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cellular networks of human thymic medullary stromas coordinated by p53-related transcription factors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya S, Kojima T.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of Inhaled FK506 on the suppression of acute rejection after lung transplantation : use of a rat orthotopic lung transplantation model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ingu A, et al.
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant 24・5 ページ: 538-543
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Napsin A is useful to distinguish primary lung adenocarcinoma from adenocarcinomas of other organs. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A et al.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 201・8-9 ページ: 579-586
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor receptor 3 in patients with T1 lung adenocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, et al.
  • 雑誌名: Cancer 104・8 ページ: 1668-1677
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HLA-DR- and CD11c-positive dendritic cells penetrate beyond well-developed epithelial tight junctions in human nasal mucosa of allergic rhinitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano K et al.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 53・5 ページ: 611-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A calcium binding protein, S100A4, mediates T cell dependent cytotoxicity as a transformation-associated antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, et al.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 49・1 ページ: 49-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A calcium binding protein, S100A4, mediates T cell dependent cytotoxicity as a transformation-associated antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Ichimiya S, Tamura Y, Tonooka A, Koshiba S, Torigoe T, Kamiguchi K, Takenaga K, Sato N.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol. 49 ページ: 49-56
  • NAID: 10014377175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HLA-DR- and CD11 c-positive dendritic cells penetrate beyond well-developed epithelial tight junctions in human nasal mucosa of allergic rhinitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano K, Kojima T, Go M, Murata M, Ichimiya S, Himi T, Sawada N.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 53 ページ: 611-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor receptor 3 in patients with T1 lung adenocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Shijubo N, Yamada G, Ichimiya S, Abe S, Satoh M, Sato N.
  • 雑誌名: Cancer 104 ページ: 1668-1677
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Napsin A is useful to distinguish primary lung adenocarcinoma from adenocarcinomas of other organs. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Shijubo N, Yamada G, Ichimiya S, Satoh M, Abe S, Sato N.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract. 201 ページ: 579-586
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of Inhaled FK 506 on the Suppression of acute rejection after lung transplantation : use of a rat orthotopic lung transplantation model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ingu A, Komatsu K, Ichimiya S, Sato N, Hirayama Y, Morikawa M, Abe T.
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant. 24 ページ: 538-543
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of Inhaled FK 506 on the Suppression of acute rejection after lung transplantation : use of a rat orthotopic lung transplantation model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ingu A, et al.
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant 24 ページ: 538-543
• [雑誌論文] Napsin A is useful to distinguish primary lung adenocarcinoma from adenocarcinomas of other organs. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A et al.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 201 ページ: 579-586
• [雑誌論文] Clinical significance of vascular endothelial growth factor-C and vascular endothelial growth factor receptor 3 in patients with T1 lung adenocarcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, et al.
  • 雑誌名: Cancer 104 ページ: 1668-1677
• [雑誌論文] HLA-DR- and CD11c-positive dendritic cells penetrate beyond well-developed epithelial tight junctions in human nasal mucosa of allergic rhinitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takano K et al.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 53 ページ: 611-619
• [雑誌論文] A calcium binding protein, S100A4, mediates T cell dependent cytotoxicity as a transformation-associated antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, et al.
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 49 ページ: 49-56
• [雑誌論文] Expression Profiles and functional implications of p53-like transcription factors in thymic epithelial cell subtypes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, et al.
  • 雑誌名: Int Immunol 16・6 ページ: 831-841
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polymorphism of Clara cell 10-kD protein gene of sarcoidosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohchi T, et al.
  • 雑誌名: Am J Resp Crit Care Med 169・2 ページ: 180-186
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression and function of tight junctions in the crypt epithelium of human palatine tonsils. (2004)
  • 著者名/発表者名: Go M, et al.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 52・12 ページ: 1627-1638
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Crisscross CTL induction by SYT-SSX junction peptide and its HLA-A-A*2402 anchor substitute. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ida K, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 173・2 ページ: 1436-1443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tumor-derived heat shock protein 70-pulsed dendritic cells elicit tumor-specific cytotoxic Tlymphocytes (CTLs) and tumor immunity. human palatine tonsils (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda G, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95・3 ページ: 248-253
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of MAP kinase activity moderates changes in expression and function of Cx32 but not claudin-1 during DNA synthesis in primary cultures of rat hepatocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, et al.
  • 雑誌名: Med Electron Microsc 37・2 ページ: 101-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression profiles and functional implications of p53-like transcription factors in thymic epithelial cell subtypes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Ichimiya S, Kojima T, Crisa L, Koshiba S, Tonooka A, Kondo N, van der Saag PT, Yokoyama S, Sato N.
  • 雑誌名: Int Immunol. 16 ページ: 831-841
  • NAID: 10013086000
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression and function of tight junctions in the crypt epithelium of human palatine tonsils. (2004)
  • 著者名/発表者名: Go M, Kojima T, Takano K, Murata M, Ichimiya S, Tsubota H, Himi T, Sawada N.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem. 52 ページ: 1627-1638
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Crisscross CTL induction by SYT-SSX junction peptide and its HLA-A^*2402 anchor substitute. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ida K, Kawaguchi S, Sato Y, Tsukahara T, Nabeta Y, Sahara H, Ikeda H, Torigoe T, Ichimiya S, Kamiguchi K, Wada T, Nagoya S, Hiraga H, Kawai A, Ishii T, Araki N, Myoui A, Matsumoto S, Ozaki T, Yoshikawa H, Yamashita T, Sato N.
  • 雑誌名: J Immunol. 173 ページ: 1436-1443
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibition of MAP kinase activity moderates changes in expression and function of Cx32 but not claudin-1 during DNA synthesis in primary cultures of rat hepatocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Yamamoto T, Lan M, Murata M, Takano K, Go M, Ichimiya S, Chiba H, Sawada N.
  • 雑誌名: Med Electron Microsc. 37 ページ: 101-113
  • NAID: 10014170849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tumor-derived heat shock protein 70-pulsed dendritic cells elicit tumor-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and tumor immunity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda G, Tamura Y, Hirai I, Kamiguchi K, Ichimiya S, Torigoe T, Hiratsuka H, Sunakawa H, Sato N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95 ページ: 248-253
  • NAID: 10013721926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polymorphism of Clara cell 10-kD protein gene of sarcoidosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohchi T, Shijubo N, Kawabata I, Ichimiya S, Inomata S, Yamaguchi A, Umemori Y, Itoh Y, Abe S, Hiraga Y, Sato N.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med. 169 ページ: 180-186
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression profiles and functional implications of p53-like transcription factors in thymic epithelial cell subtypes (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, et al.
  • 雑誌名: International Immunology 16・6 ページ: 831-841
• [雑誌論文] Polymorphism of Clara cell 10-kD protein gene of sarcoidosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohchi T, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 169・2 ページ: 180-186
• [雑誌論文] Expression and function of tight junctions in the crypt epithelium of human palatine tonsils (2004)
  • 著者名/発表者名: Go M, et al.
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry and Cytochemistry 52・12 ページ: 1627-1638
• [雑誌論文] Crisscross CTL induction by SYT-SSX junction peptide and its HLA-A*2402 anchor substitute (2004)
  • 著者名/発表者名: Ida K, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 173・2 ページ: 1436-1443
• [雑誌論文] Inhibition of MAP kinase activity moderates changes in expression and function of Cx32 but not claudin-1 during DNA synthesis in primary cultures of rat hepatocyte (2004)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, et al.
  • 雑誌名: Medical Electron Microscopy 37・2 ページ: 101-113
• [雑誌論文] A calcium binding protein, S100A4, mediates T cell dependent cytotoxicity as a transformation-associated antigen (2004)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, et al.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 49・1 ページ: 49-56
• [図書] Annual Review免疫2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小柴茂, 一宮慎吾, 分担執筆
  • 出版者: 中外医学社(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Annual Review免疫2006 (2006)
  • 著者名/発表者名: 一宮慎吾, 小島隆, 分担執筆
  • 総ページ数: 242
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Annual Review免疫2006 (2006)
  • 著者名/発表者名: 一宮慎吾, 小島隆:分担執筆
  • 総ページ数: 242
  • 出版者: 中外医学社