P80によるHodgkin細胞のALCL細胞への形質転換の分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16590294
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 堀江 良一 北里大学, 医学部, 助教授 (80229228)
• 研究分担者: 東原 正明 北里大学, 医学部, 教授 (80165084) ; 渡邊 俊樹 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (30182934)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: Hodgkinリンパ腫 / 未分化大細胞型リンパ腫 / NF-κB / NPM-ALK / JunB / CD30 / Hogkinリンパ腫 / 未分化大細胞性リンパ腫 / Nf-kB / P80

研究概要

我々はこれまでの研究でCD30過剰発現と恒常的NF-κBというHodgkin and Reed-Sternberg(H-RS)細胞の特徴が過剰発現によるCD30の自己活性化による恒常的NF-κB誘導というループを介してHodgkinリンパ腫の病態に本質的に関わっていることを明らかにした。
H-RS細胞とAnaplastic large cell lymphoma(ALCL)細胞はCD30を過剰発現するにもかかわらず、恒常的NF-κB誘導はH-RS細胞では認めるがALCL細胞では欠如している。この原因を明らかにすることは同じCD30過剰発現を有するリンパ腫であるにもかかわらず異なる形質を示し、かつ境界例も存在するふたつの疾患群の分子基盤を明らかにする切り口となると考えられた。
本研究ではT細胞系のH-RS細胞株にP80NPM-ALKを導入すると恒常的NF-κB誘導が消失しかつALCLの特徴を備えた細胞形質へと変化することが示された。
すなわち、CD30-NF-κBシグナルのP80NPM-ALKによる阻害がH-RS細胞とALCL細胞を分ける重要な分子基盤であると考えられた。CD30はTRAFを介してNF-κBの恒常的活性化を誘導するが、P80NPM-ALKの存在下でCD30-TRAF-NF-κB経路を阻害することが明らかとなった。
T細胞系のH-RS細胞株や皮膚ALCL細胞株にP80NPM-ALKを導入すると、恒常的NF-κB誘導が消失し、かつALCLの特徴を備えた細胞形質へと変化することが示された。具体的にはALCL特徴的形態、EMA、ClusterinといったALCLに特徴的マーカーの誘導である。B細胞系H-RS細胞株では、恒常的NF-κB誘導は抑制されたが、ALCLに特徴的マーカーの誘導は認められなかった。この実験結果は、P80NPM-ALK陽性ALCLが一般にT細胞性リンパ腫であるという事実を良く反映した結果である。すなわち、P80NPM-ALKはT細胞系のCD30過剰発現疾患群において一つの重要な分子基盤を与える分子であると考えられた。
さらにCD30プロモーターの解析で、JunBがその発現誘導に重要であることを示した。さらにT細胞系のH-RS細胞株や皮膚ALCL細胞株、P80NPM-ALKを有するALCL細胞においてJunBによるCD30誘導がCD30過剰発現の共通の分子基盤であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] JunB induced by constitutive CD30-extracellular signal-regulated kinase 1/2 mitogen-activated protein kinase signaling activates the CD30 (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, (7名略), Horie R.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65(17) ページ: 7628-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dual targeting of transformed and untransformed HTLV-1-infected T cells by DHMEQ,-----. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, (16名略), Horie R.
  • 雑誌名: Blood 106(7) ページ: 2462-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant NF-kB2/p52 expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells and CD30-transformed rat fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Horie R, (16名略), Yamaoka S
  • 雑誌名: Oncogene 24(4) ページ: 3976-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel NF-kB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-k B activity and induces apoptosis of multiple mveloma cells in vitro a (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, (12名略), Horie R.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 114(1) ページ: 32-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] JunB induced by constitutive CD30-extracellular signal-regulated kinase 1/2 mitogen-activated protein kinase signaling activates the CD30 promoter in anaplastic large cell lymphoma and reed-sternberg cells of Hodgkin lymphoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Sasaki M, Itoh K, Higashihara M, Umezawa K, Kadin ME, Abraham LJ, Watanabe T, Horie R.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 7628-7634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dual targeting of transformed and untransformed HTLV-1-infected T cells by DHMEQ, a potent and selective inhibitor of NF-{kappa}B, as a strategy for chemoprevention and therapy of adult T-cell leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Ohsugi T, Shoda M, Ishida T, Aizawa S, Maruyama-Nagai M, Utsunomiya A, Koga S, Yamada Y, Kamihira S, Okayama A, Kikuchi H, Uozumi K, Yamaguchi K, Higashihara M, Umezawa K, Watanabe T, Horie R.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 2462-2471
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant NF-kB2/p52 expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells and CD30-transformed rat fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Horie R, Itoh K, Watanabe T, Yamamoto N, Yamaoka S
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3976-3986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel NF-kB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-kB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Dewan MZ, Okamura T, Sasaki M, Itoh K, Higashihara M, Mizoguchi H, Honda M, Sata T, Watanabe T, Yamamoto N, Umezawa K, Horie R.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 114 ページ: 32-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] JunB induced by constitutive CD30-extracellular single-regulated kinase 1/2mitogen-activatedproteinkinasesignalingactivates the CD30 promoter---- (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, (7名略), Horie R
  • 雑誌名: Cancer Res. 65(17) ページ: 7628-7634
• [雑誌論文] Hodgkin's lymphoma cells are efficiently engrafted and tumor marker CD30 is expressed with constitutive NF-kappaB activity in unconditioned -----. (2005)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ, (8名略), Horie R, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96(8) ページ: 466-473
• [雑誌論文] Duel targeting of transformed and untransformed HTLV-1-infected T cells by DHMEQ,----. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, (16名略), Horie R.
  • 雑誌名: Blood. 106(7) ページ: 2462-2471
• [雑誌論文] A novel NF-kB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-kB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, (12名略), Horie R.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 114(1) ページ: 32-38
• [雑誌論文] In vivo antitumor activity of the NF-kappaB inhibitor dehydroxymethylepoxyquinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Horie R, (6名), Urano T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 26(8) ページ: 1382-1388
• [雑誌論文] A novel NF-kappaB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-kappaB activity and induces apoptosis of multiple-myelome cells in vitro and in and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M--10名--Horie R.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 114(1) ページ: 32-38
• [雑誌論文] The NPM-ALK oncoprotein abrogates CD30 signaling and constitutive NF-kappaB activation in anaplastic large cell lymphoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horie R, 他10名
  • 雑誌名: Cancer Cell. 5(4) ページ: 353-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rapid tumor death model for evaluation of new therapeutic agents for adult T-cell leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, 3名, Horie R, 4名, Urano T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 84(2) ページ: 263-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The NPM-ALK oncoprotein abrogates CD30 signaling and constitutive NF-kB activation in anaplastic large cell lymphoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horie R, Watanabe M, Ishida T, Koiwa T, Aizawa S, Ito K, Higashihara M, Kadin E, Watanabe T
  • 雑誌名: Cancer Cell 5 ページ: 353-364
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid tumor death model for evaluation of new therapeutic agents for adult T-cell leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Kumasaka T, Ishida T, Horie R, Watanabe T, Sakio N, Fujimoto T, Sakamoto N, Urano T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 84 ページ: 263-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prompt tumor formation and maintenance of constitutive NF-kappaB activity of multiple myeloma cells in NOD/SCID/gammacnull mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Dawan MZ--8名--Horie R, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 95(7) ページ: 564-568
• [雑誌論文] The NPM-ALK oncoprotein abrogates CD30 signaling and constitutive NF-kappaB activation in anaplastic large cell lymphoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horie R--他10名
  • 雑誌名: Cancer Cells. 5(4) ページ: 353-364
• [雑誌論文] Rapid tumor death model for evaluation of new therapeutic agents for adult T cell leukemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T--3名--Horie R--4名--Urano T.
  • 雑誌名: Lap Invest. 84(2) ページ: 263-266