マラリア感染でのMΦ/樹状細胞による肝病態形成と免疫応答修飾

• 研究課題/領域番号: 16590343
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 渡部 久実 琉球大学, 遺伝子実験センター, 教授 (50143756)
• 研究分担者: マヌール モハメッド・カイサール (モハメッド カイサール・マヌール / モハメッド・カイサール マヌール) 琉球大学, 医学部, 助手 (70347136)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
• キーワード: ネズミマラリア / NKT細胞 / 樹状細胞 / Myeloid DC / Plasmacytoid DC / サイトカイン / アポトーシス抑制因子(AIM) / 肝病態形成 / 肝NKT細胞 / マクロファージ / 原虫の早期排除 / plasmocytoid DC / CD11c^<low> ClassII^-DC / parasitemia

研究概要

マラリア原虫感染防御においては、自然免疫機構を担うNKT細胞群が重要な役割を果たしていることが広く知られるようになってきた。また、肝臓はこのNKT細胞群が局在する重要な免疫臓器であると言える。NKT細胞は感染初期防御を担うだけでなく、獲得免疫機構、特にTh1/Th2バランスを制御する機能を有することが明らかになり、免疫応答を制御するに重要な細胞であることも明らかになってきた。これらのNKT細胞の活性化には抗原提示能を有する肝MΦであるKupffer細胞の関与は報告されているが、樹状細胞(DC)の役割についてはほとんど報告が見られていない。DCの機能は免疫監視細胞、抗原情報運搬細胞、抗原提示細胞であるが、一方、Toll様受容体を通じて、細胞内シグナル伝達系を直接活性化できる。本研究では、ネズミマラリア原虫感染マウスのDCの性状と機能を解析すると共に、MΦ/DCが産生するアポトーシス抑制因子(AIM)を欠損するマウスを用い、マラリア感染におけるNKT細胞の活性化機能制御とDCの関係を明らかにし、新しい視点での感染防御機構だけでなく病態形成の機序について検討を加えた。
本研究から、マラリア原虫感染により肝DCサブセットの性状、特に補助シグナル分子の発現とサイトカイン産生能が変動することが明らかとなった。すなわち、抗原提示能も持つmDCはNKT細胞の活性化と病態形成に関与すること、pDCはIFNα産生低下により免疫抑制状態の誘導に関与することが示唆された。MΦ/DCの機能の一部が障害されているAIM欠損マウスを用いた解析からは、NKT細胞と共に感染防御を担うγδT細胞が顕著に増加し、マラリア原虫の早期排除と病態形成の軽減に関与することが示された。
マラリア原虫感染において、肝臓は原虫が侵入する最初の標的臓器であるが、赤血球型原虫による臓器傷害の場でもある。肝臓はNKT細胞やNK細胞が局在する臓器であり、これらの細胞群の制御に樹状細胞が深く関与していることが、本研究及び他の報告から明らかになりつつある。従って、マラリア感染における樹状細胞の動態を明らかにすることは、ワクチントライアルへの基礎的知見をもたらすものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Reasons why DBA/2 mice are resistant to malarial infection : expansion of CD3^int B220^+ gammadelta T cells with double-negative CD4^- CD8^- phenotype in the liver. (2006)
  • 著者名/発表者名: Bakir, H.Y., Tomiyama-Miyaji, C., Watanabe, H., Nagura, T., Kawamura, T., Sekikawa H, Abo, T.
  • 雑誌名: Immunology 117 ページ: 127-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reasons why DBA/2 mice are resistant to malarial infection : expansion of CD3^<int> B220^+ gammadelta T cells with double-negative CD4^- CD8^- phenotype in the liver. (2006)
  • 著者名/発表者名: Bakir, H.Y., Tomiyama-Miyaji, C., Watanebe, H., Nagura, T., Kawamura, T., Sekikawa H, Abo, T.
  • 雑誌名: Immunology 117 ページ: 127-135
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protection against malaria by anti-erythropoietin antibody due to suppression of erythropoiesis in the liver and at other sites. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsubata, S., Ebe, K., Kawamura, T., Ishimoto, Y., Tomiyama-Miyaji, C., Watanabe, H., Sekikawa, H., Aoyagi, Y., Abo, T.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 83 ページ: 638-642
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immunologic states of autoimmune diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abo, T., Kawamura, T., Watanabe, H.
  • 雑誌名: Immunologic Research 33 ページ: 23-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protection against malaria by anti-erythropoietin antibody due to suppression of erythropoiesis in the liver and at other sites. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsubata, S., Ebe, K., Kawamura, T., Ishimoto, Y., Tomiyama-Miyaji, C., Watanabe.H., Sekikawa, H., Aoyagi, Y., Abo, T.
  • 雑誌名: Immuno Cell Biol 83 ページ: 638-642
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunologic states of autoimmune diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abo, T., Kawamura, T., Watanabe.H.
  • 雑誌名: Immunol Res 33 ページ: 23-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pyrimethamine-Sulfadoxine treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Lao PDR. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mannoor, M.K., Vanisaveth, V., Keokhamphavanh, B., Toma, H., Watanabe, H., Kobayashi, J., Hatabu, T., Taguchi, N., Hongvangthong, B., Phetsouvanh, R., Phompida, S., Kano, S., Sato, Y.
  • 雑誌名: Southeast Asian J.Trop.Med.Public Health 36 ページ: 1092-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reasons why DBA/2 mice are resistant to malaria infection : expansion of CD 3^<int> B220^+ γδ T cells with double-negative CD4^-CD8^- phenotype in the liver. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bakir, H.Y.
  • 雑誌名: Immunology 117 ページ: 127-135
• [雑誌論文] Immunologic states of autoimmune diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abo, T.
  • 雑誌名: Immunologic research 33 ページ: 23-34
• [雑誌論文] Protection against malaria by anti-erythropoietin antibody due to suppression of erythropoiesis in the liver and at other sites. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsubata, S.
  • 雑誌名: Immunology and Cell Biology 83 ページ: 638-642
• [雑誌論文] Pyrimethamine-Sulfadoxine treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in Lao PDR. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mannoor, M.K.
  • 雑誌名: Southeast Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health 36 ページ: 1092-1095
• [雑誌論文] A pilot field survey on the in vitro drug susceptibility of Plasmodium falciparum in Lao PDR. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hatabu, T.
  • 雑誌名: Tropical Medicine and Health 33 ページ: 103-104
• [雑誌論文] Increase in hepatic NKT cells in leukocyte cell-derived chemotaxin 2-deficient mice contributes to severe Concanavalin A-induced hepatitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Okumura, A., Watanabe, H., Asano, M., Ishida-Okawara, A., Sakagami, J., Sudo, K., Hatano-Yokoe, Y., Bezbradica, J.S., Joyce, S., Abo, T., Iwakura, Y., Suzuki, K., Yamagoe, S.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 173 ページ: 579-585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pleiotropic role of AIM in lymphocyte apoptosis and inflamation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, K., Watanabe, H., Miyazaki, T., Naito, M.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 44 ページ: 1-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent variation in the proportion and number of intestinal lymphocyte subsets, especially NKT cells, double-positive CD4^+8^+ cells and B220^+T cells, in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto, Y., Tomiyama-Miyaji, C., Watanabe, H., Yokoyama, H., Ebe, K., Tsubata, S., Aoyagi, Y., Abo, T.
  • 雑誌名: Immunology 113 ページ: 371-377
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increase in hepatic NKT cells in leukocyte cell-derived chemotaxin 2-deficient mice contributes to severe Concansvalin A-induced hepatitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Okumura, A., Watanabe, H., Asano, M., Ishida-Okawara, A., Sakagami, J., Sudo, K., Hatano-Yokoe, Y., Bezbradica, J.S., Joyce, S., Abo, T., Iwakura, Y., Suzuki, K., Yamagoe, S.
  • 雑誌名: J.Immunol 173 ページ: 579-585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pleiotropic role of AIM in lymphocyte apoptosis and inflamation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, K., Watanabe, H., Miyazaki, T., Naito, M.
  • 雑誌名: J.Clin.Exp.Hematopathol 44 ページ: 1-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age-dependent variation in the proportion and number of intestinal lymphocyte subsets, especially NKT cells, double-positive CD4^+8^+ cells and B220^+T cells, in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto, Y., Tomiyama-Miyaji, C., Watanabe.H., Yokoyama, H., Ebe, K., Tsubata, S., Aoyagi, Y., Abo, T.
  • 雑誌名: Immunology 113 ページ: 371-377
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increase in hepatic NKT cells in leukocyte cell-derived chemotaxin 2-deficient mice contributes to severe Concanavalin A-induced hepatitis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Saito, T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 173 ページ: 579-585
• [雑誌論文] Age-dependent variation in the proportion and number of intestinal lymphocyte subsets, especially NKT cells, double-positive CD4^+8^+ cells and B220^+T cells, in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto, Y.
  • 雑誌名: Immunology 113 ページ: 371-377
• [雑誌論文] Pleiotropic role of AIM in lymphocyte apoptosis and inflamation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, K.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematology 44 ページ: 1-9
• [雑誌論文] Wall shear stress and intrahepatic leukocytes of graft in living related donor liver transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 51 ページ: 329-333
• [雑誌論文] Estimation of effector cytotoxic lymphocytes against male H-Y antigens induced by two-stepstimulations as CD8^+NK1.1^-TCR^<int> and CD8^+NKI1.1^+TCR^<int> cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, Y.
  • 雑誌名: Biomedical Research 25 ページ: 93-100
• [雑誌論文] Comparative characterization of double-positive CD4^+8^+ cells in the thymus and small intestine of mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ebe, K.
  • 雑誌名: Biomedical Research 25 ページ: 201-207