内分泌系・神経系・免疫系ネットワークに支配される細菌感染防御機序の解析

• 研究課題/領域番号: 16590352
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 中根 明夫 弘前大学, 医学部, 教授 (30164239)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: リステリア / 感染 / レプチン / インスリン / MCP-1 / KC / ウロコルチン / IL-10 / CRF / STAT3 / 肥満 / 糖尿病

研究概要

レプチンは脂肪細胞から産生され、脳下垂体においてcorticotropin-releasing factor(CRF)を介し、摂食抑制やエネルギー代謝亢進を誘導する。本研究者はリステリア感染に対するレプチンレセプター欠損マウス(db/db)およびレプチン欠損マウス(ob/ob)の感染感受性とその機序について研究を行い、以下の成果を得た。
1.db/dbマウス、ob/obマウスともにリステリア感染に高感受性し、特に肝臓における菌のクリアランス能が低下し、MCP-1とKCの発現が、ob/obマウスではMCP-1の発現が特異的に低下していた。
2.ob/obマウスにレプチンを投与すると、リステリア感染に対する抵抗性、肝臓におけるMCP-1の発現が回復し、体重および血糖値の減少が認められた。同様にdb/dbマウスをインスリンで治療すると、リステリア感染に対する抵抗性、肝臓におけるMCP-1とKCの発現が回復し、体重および血糖値の減少が認められた。
以上の結果から、レプチンはMCP-1の発現を直接亢進する作用と、血糖の調節を介した間接的な作用の両方を介して、細菌感染を制御することが示唆された。
次に、CRFファミリーペプチド【CRF、urocortin(Ucn)、Ucn2】のリステリア感染防御における影響を検討し、以下の成果を得た。
1.Ucn2投与マウスでのみ、リステリア感染に対する抵抗性が減弱し、リステリア感染防御に必須なIFN-γおよびTNF-α産生が低下し、増悪因子であるIL-10産生が増加していた。Ucn2の感染防御抑制効果は、IL-10遺伝子欠損マウスで解除された。
2.Ucn2投与マウスでは、STAT1のリン酸化が低下し、STAT3のリン酸化が亢進していた。
以上の結果から、Ucn2はIL-10産生を亢進させることによって、リステリアに対する感染防御を抑制することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A mutant of staphylococcal enterotoxin C devoid of bacterial superantigenic activity elicits a Th2 immune response for protection against Staphylococcus aureus infection (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, D.-L., Nakane, A., et al.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 73・1 ページ: 174-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impairment of host resistance to Listeria monocytogenes infection in liver of db/db and ob/ob mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikejima, S., Nakane, A., et al.
  • 雑誌名: Diabetes 54・1 ページ: 182-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Immunization with glutathione S-transferase and mutant toxic shock syndrome toxin 1 fusion protein protects against Staphylococcus aureus infection (2005)
  • 著者名/発表者名: Cui, C.-J., Nakane, A., et al.
  • 雑誌名: FEMS Immunology and Medical Microbiology 45・1 ページ: 45-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Staphylococcal enterotoxin A modulates intracellular Ca2+ signal pathway in human intestinal epithelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, D.-L., Nakane, A., et al.
  • 雑誌名: FEBS Letter 579・20 ページ: 4407-4412
  • NAID: 110006603001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Urocortin 2 suppressess host resistance to Listeria monocytogenes infection via up-regulation of interleukin-10. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sashinami, H., Nakane, A., et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 146・11 ページ: 5003-5011
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A mutant of staphylococcal enterotoxin C devoid of bacterial superantigenic activity elicits a Th2 immune response for protection against Staphylococcus aureus infection. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, D.-L., Cui, J.-C., Omoe, K., Sashinami, H., Yokomizo, Y., Shinagawa, K., Nakane, A.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 73(1) ページ: 174-180
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impairment of host resistance to Listeria monocytogenes infection in liver of db/db and ob/ob mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikejima, S., Sasaki, S., Sashinami, H., Mori, F., Ogawa, Y, Nakamura, T., Abe, Y., Wakabayashi, K., Suda, T., Nakane, A.
  • 雑誌名: Diabetes 54(1) ページ: 182-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Immunization with glutathione S-transferase and mutant toxic shock syndrome toxin 1 fusion protein protects against Staphylococcus aureus infection. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cui, J.-C, Hu, D.-L., Lin, Y.-C., Qian, A.-D., Nakane, A.
  • 雑誌名: FEMS Immunology and Medical Microbiology 45(1) ページ: 45-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Staphylococcal enterotoxin A modulates intracellular Ca2+ signal pathway in human intestinal epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, D.-L., Suga, S., Omoe, K., Abe, Y., Shinagawa, K., Wakui, M., Nakane, A.
  • 雑誌名: FEBS Letter 579(20) ページ: 4407-4412
  • NAID: 110006603001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Urocortin 2 suppressess host resistance to Listeria monocytogenes infection via up-regulation of interleukin -10. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sashinami H, Kageyama K, Suda T, Nakane A.
  • 雑誌名: Endocrinology 146(11) ページ: 5003-5011
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A mutant of staphylococcal enterotoxin C devoid of bacterial superantigenic activity elicits a Th2 immune response for protection against Staphylococcus aureus infection (2005)
  • 著者名/発表者名: Hu, D-L, et al.
  • 雑誌名: Infect.Immun. 73・1 ページ: 174-180
• [雑誌論文] Impairment of host resistance to Listeria monocytogenes infection in liver of db/db and ob/ob mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikejima, S, et al.
  • 雑誌名: Diabetes 54・1 ページ: 182-189
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α is required for gastritis induced by Helicobacter felis in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, S., Nakane, A., et al.
  • 雑誌名: Microbial Pathogenesis 37・3 ページ: 119-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α is required for gastritis induced by Helicobacter felis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, S., Nishikawa, S., Miura, T., Saito, Y., Madarame, H., Sekikawa, K., Tagawa, Y.-I., Iwakura, Y., Nakane, A.
  • 雑誌名: Microbial Pathogenesis 37(3) ページ: 119-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Buthionine sulfoximine inhibits cytophathic effect and apoptosis induced by infection with human echovirus 9 (2004)
  • 著者名/発表者名: Mikami, T, et al.
  • 雑誌名: Arch.Virol. 149・6 ページ: 1117-1128
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-α is required for gastritis induced by Helicobacter felis in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, S, et al.
  • 雑誌名: Microb.Pathog. 37・3 ページ: 119-124