マクロファージのphospholipaseA2依存性殺菌メカニズムに関する研究

• 研究課題/領域番号: 16590358
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 冨岡 治明 島根大学, 医学部, 教授 (40034045)
• 研究分担者: 佐野 千晶 島根大学, 医学部, 講師 (70325059) ; 清水 利朗 島根大学, 医学部, 助手 (60284030)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: phospholipase A2 / 抗酸菌 / マクロファージ / リン酸化蛋白 / ファゴゾーム / phospholipase A_2

研究概要

本研究は,抗酸菌の菌体や菌体成分による活性化シグナルにより誘導されるマクロファージ(Mφ)のcPLA_2のphagosome膜へのtranslocationとリン酸化による活性化現象に焦点を当て,そのメカニズムを解明しようとするものである。一連の検討により,(1)Mφの結核菌に対する抗菌活性はATPで増強されるが,この効果はcPLA_2阻害剤のa-TFMKでブロックされること,(2)Mφの細胞膜アラキドン酸のphagosome内局在結核菌へのtranslocationはa-TFMKで阻害されること,また共焦点レーザースキャン法による観察では,(3)マウス腹腔MφやRAW-MφにMycobacterium avium complex(MAC)菌を感染させた場合に,cPLA_2のphagosome内局在菌へのtranslocationが認められるが,この現象はATPを作用させることでup-regulateされること,(4)こうした現象は,その後のphaseでみられるMAC感染Mφのアポトーシスに先行して起こること,(5)cPLA_2α-GFP発現プラスミドで形質転換したCHO細胞あるいはCD36^+CHO細胞にMAC菌を感染させると,強毒菌と弱毒菌の別なく,12〜24時間でphagosome内局在MAC菌体へのcPLA_2α-GFPのtranslocationが強く認められることが明らかになった。現在は,cPLA_2α中のセリン残基のリン酸化がcPLA_2のtranslocationにどのような影響を及ぼすのかについて検討するために,S505A,S515A,S727Aの各変異体cPLA_2α-GFPを発現するプラスミドを調製するための検討を進めつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Antimicrobial activity of picolinic acid against extracellular and intracellular mycobacterium avium complex and its combined activity with clarithromycin, rifampicin, and fluoroquinolones (2006)
  • 著者名/発表者名: Cai SS
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 57・1 ページ: 85-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparative studies on the roles of mediator molecules in expression of the suppressor activity of Mycobacterium avium complex-induced immunosuppressive macrophages against T cell and B cell mitogenic responses (2006)
  • 著者名/発表者名: Cai SS
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 143・3 ページ: 560-571
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 結核化学療法の今後は明るいか? (2006)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 雑誌名: 最新医学 61・2 ページ: 249-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mycobacterium aviumに対するマクロファージの殺菌能における抗菌薬とキチン・キトサン・キトサンオリゴ糖の併用効果 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐藤勝昌
  • 雑誌名: 日本化学療法学会雑誌 54・1 ページ: 39-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antimicrobial activity of picolinic acid against extracellular and intracellular Mycobacterium avium complex and its combined activity with clarithromycin, rifampicin, and fluoroquinolones (2006)
  • 著者名/発表者名: Cai SS, et al.
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 57(1) ページ: 85-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparative studies on the roles of mediator molecules in expression of the suppressor activity of Mycobacterium avium complex-induced immunosuppressive macrophages against T cell and B cell mitogenic responses (2006)
  • 著者名/発表者名: Cai SS, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 143(3) ページ: 560-571
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prospects on the development of new antituberculous drug regimens in the future (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: The Medical Frontline (Tokyo) 61(2) ページ: 249-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antimicrobial activity of picolinic acid against extracellular and intracellular Mycobacterium avium complex and its combined activity with clarithromycin, rifampicin, and fluoroquinolones (2006)
  • 著者名/発表者名: Cai SS, Sato K, Shimizu T, Yamabe S, Hiraki M, Sano C, Tomioka H
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 57・1 ページ: 85-93
• [雑誌論文] Comparative studies on the roles of mediator molecules in expression of the suppressor activity of Mycobacterium avium complex-induced immunosuppressive macrophages against T cell and B cell mitogenic responses (2006)
  • 著者名/発表者名: Cai S, Shimizu T, Tomioka H
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 143・3 ページ: 560-571
• [雑誌論文] 結核化学療法の今後は明るいか? (2006)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明, 清水利朗
  • 雑誌名: 最新医学 61・2 ページ: 249-257
• [雑誌論文] 抗酸菌の細菌学 (2005)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 雑誌名: 化学療法の領域 21・2 ページ: 166-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Roles of reactive nitrogen intermediates and transforming growth factor-β produced by immunosuppressive macrophages in the expression of suppressor activity against T cell proliferation induced by TCR stimulation (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T
  • 雑誌名: Cytokine 30・1 ページ: 7-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of new antitubereulous drugs : strategies for new drug targets and drug delivery (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Drug Design Reviews-Online 2 ページ: 427-437
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗酸菌感染症の免疫補助療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 雑誌名: 日本細菌学雑誌 60・3 ページ: 445-452
  • NAID: 10018570658
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of type II alveolar epithelial cells on T cell mitogenic responses to concanavalin A and purified protein derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 49・10 ページ: 885-890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combined effects of Apt on the therapeutic efficacy of antimicrobial drug regimens against Mycobacterium avium complex infection in mice and roles of cytosolic phospholipase A_2-dependent mechanisms in the ATP-mediated potentiation of antimycobacterial host resistance (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175・10 ページ: 6741-6749
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bacteriological characteristics of mycobacteria (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Antibiotics and Chemotherapy (Tokyo) 21(2) ページ: 166-175
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of reactive nitrogen intermediates and transforming growth factor-β produced by immunosuppressive macrophages in the expression of suppressor activity against T cell proliferation induced by TCR stimulation (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, et al.
  • 雑誌名: Cytokine 30(1) ページ: 7-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of new antituberculous drugs : strategies for new drug targets and drug delivery (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Drug Design Reviews-Online 2 ページ: 427-437
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adjunctive immunotherapy of mycobacterial infections (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, Sato K, Shimizu T, Sano C
  • 雑誌名: Japanese Journal of Bacteriology 60(3) ページ: 445-452
  • NAID: 130001386144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of type II alveolar epithelial cells on T cell mitogenic responses to concanavalin A and purified protein derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, et al.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 49(10) ページ: 885-890
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combined effects of ATP on the therapeutic efficacy of antimicrobial drug regimens against Mycobacterium avium complex infection in mice and roles of cytosolic phospholipase A_2-dependent mechanisms in the ATP-mediated potentiation of antimycobacterial host resistance (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175 ページ: 6741-6749
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of new antituberculous drugs : strategies for new drug targets and drug delivery (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Drug Design Reviews 2 ページ: 427-437
• [雑誌論文] 抗酸菌感染症の免疫補助療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明, 佐藤勝昌, 清水利朗, 佐野千晶
  • 雑誌名: 日本細菌学雑誌 60・3 ページ: 445-452
  • NAID: 130001386144
• [雑誌論文] Effects of type II alveolar epithelial cells on T cell mitogenic responses to concanavalin A and purified protein derivatives (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Shimizu T, Sano C, Tomioka H
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 49・10 ページ: 885-890
  • NAID: 10019354436
• [雑誌論文] Combined effects of ATP on the therapeutic efficacy of antimicrobial drug regimens against Mycobacterium avium complex infection in mice and roles of cytosolic phospholipase A_2-dependent mechanisms in the ATP-mediated potentiation of antimycobacterial host resistance (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, Sano C, Sato K, Ogasawara K, Akaki T, Sano K, Cai SS, Shimizu T
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175 ページ: 6741-6749
• [雑誌論文] Roles of reactive nitrogen intermediates and transforming growth factor-β producel by immunosuppressive macrophages in the expression of suppressor activity against T cell proliferation induced by TCR stimulation (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Cai SS, Tomioka H
  • 雑誌名: Cytokine 30 ページ: 7-13
• [雑誌論文] Comparative roles of macrophages and NK cells in the host innate resistance of mice to mycobacterium fortuitum infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: The Journal of infection 48・1 ページ: 74-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of B7 molecules in the cell contact-mediated suppression of T cell mitogenesis by immunosuppressive macrophages induced with mycobacterial infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 135・3 ページ: 373-379
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] [総説]非結核性抗酸菌の分類と細菌学的特徴 (2004)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 雑誌名: 呼吸と循環 52・6 ページ: 565-574
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interaction of antimicrobial drugs with the anti-Mycobacterium avium complex effects of antimicrobial effectors, reactive oxygen intermediates, reactive nitrogen intermediates, and free fatty acids produced by macrophages (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano K
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48・6 ページ: 2132-2139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 結核菌感染マクロファージにおけるphoshoplipase A_2ファミリーmRNA発現の様相 (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐野千晶
  • 雑誌名: 感染症学雑誌 78・6 ページ: 503-507
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗酸菌症の免疫補助療法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 雑誌名: 島根医学 24・2 ページ: 92-101
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antimycobacterial drugs : current status and future prospects : preface (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 10・26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antimycobacterial drugs : current status and future prospects : Adjunctive immunotherapy of mycobacterial infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 10・26 ページ: 3297-3312
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 細胞内Mycobacterium avium complexに対するclarithromycinとrifampicinの抗菌活性に及ぼす葛根湯,補中益気湯および十全大補湯の影響 (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐藤勝昌
  • 雑誌名: 化学療法学会雑誌 52・9 ページ: 486-489
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Present status and future prospects of chemotherapeutics for intractable infections due to Mycobacterium avium complex (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Drug Discovery Technologies 1・4 ページ: 255-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparative roles of macrophages and NK cells in the host innate resistance of mice to Mycoba cterium fortuitum infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, et al.
  • 雑誌名: The Journal of infection 48 ページ: 74-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of B7 molecules in the cell contact-mediated suppression of T cell mitogenesis by immunosuppressive macrophages induced with mycobacterial infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 135(3) ページ: 373-379
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Classification and bacteriological properties of nontuberculous mycobacteria (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Respiration and Circulation (Tokyo) 52(6) ページ: 565-574
  • NAID: 40019999702
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interaction of antimycobacterial drugs with the anli-Mycobacterium avium complex effects of antimicrobial effectors, reactive oxygen intermediates, reactive nitrogen intermediates, and free fatty acids produced by macrophages (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano K, et al.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48(6) ページ: 2132-2139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Profiles of the expression of phospholipase A_2 family mRNAs by macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano C, et al.
  • 雑誌名: The Journal of the Japanese Association for infectious diseases 78(6) ページ: 503-507
  • NAID: 10013663129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adjunctive immunotherapy of mycobacterial infections (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, et al.
  • 雑誌名: The Journal of the Shimane Medical Association 24(2) ページ: 92-101
  • NAID: 10018570658
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antimycobacterial drugs : current status and future prospects : preface (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 10(26)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antimycobacterial drugs : current status and future prospects : Adjunctive immunotherapy of mycobacterial infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmacological Design 10(26) ページ: 3297-3312
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of the Chinese traditional medicines kakkon-to, hochu-ekki-to, and juzen-taiho-to on the antimicrobial activity of clarithromycin in combination with rifampicin against Mycobacterium avium complex within THP-1 human macrophages and A-549 human type II alveolar epithelial cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato K, et al.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Chemotherapy 52(9) ページ: 486-489
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Present status and future prospects of chemotherapeutics for intractable infections due to Mycobacterium avium complex (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Drug Discovery Technologies 1(4) ページ: 255-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of chitin, chitosan, and oligochitosan on the antimicrobial activity of clarithromycin in combination with rifampicin against Mycobacterium avium complex within mouse peritoneal macrophages (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato K, et al.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Chemotherapy 54(1) ページ: 39-42
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparative roles of macrophages arid NK cells in the host innate resistance of mice to Mycobacterium fortuitum infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, Shimizu T, Sato K, Sano C, Kamei T, Emori M, Saito H
  • 雑誌名: The Journal of Infection 48 ページ: 74-80
• [雑誌論文] The role of B7 molecules in the cell contact-mediated suppression of T cell mitogenesis by immunosuppressive macrophages induced with mycobacterial infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Sano C, Tomioka H
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 135・3 ページ: 373-379
• [雑誌論文] 非結核性抗酸菌の分類と細菌学的特徴 (2004)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 雑誌名: 呼吸と循環 52・6 ページ: 565-574
• [雑誌論文] Interaction of antimycobacterial drugs with the anti-Mycobacterium avium complex effects of antimicrobial effectors, reactive oxygen intermediates, reactive nitrogen intermediates, and free fatty acids produced by macrophages (2004)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Tomioka H, Sato K, Sano C, Kawauchi H, Cai SS, Shimizu T
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48・6 ページ: 2132-2139
• [雑誌論文] 結核菌感染マクロファージにおけるphospholipase A_2ファミリーmRNA発現の様相 (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐野千晶, 清水利朗, 佐藤勝昌, 冨岡治明
  • 雑誌名: 感染症学雑誌 78・6 ページ: 503-507
  • NAID: 10013663129
• [雑誌論文] 抗酸菌症の免疫補助療法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明, 佐藤勝昌, 佐野千晶, 清水利朗
  • 雑誌名: 島根医学 24・2 ページ: 92-101
• [雑誌論文] 細胞内Mycobacterium avium complexに対するclarithromycinとrifampicinの抗菌活性に及ぼす葛根湯および十全大補湯の影響 (2004)
  • 著者名/発表者名: 佐藤勝昌, 清水利朗, 佐野千晶, 冨岡治明
  • 雑誌名: 化学療法学会雑誌 52・9 ページ: 486-489
• [雑誌論文] Current status of come antitubereulosis drugs and the development of new antitubereulous agents with special reference to their in vitro and in vivo antimicrobial activities
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Current status of some antituberculosis drugs and the development of new antituberculous agents with special reference to their in vitro and in vivo antimicrobial activities
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Current status of some antituberculosis drugs and the development of new antituberculous agents with special reference to their in vitro and in vivo antimicrobial activities
  • 著者名/発表者名: Tomioka H
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design (in press)
• [図書] Annual Review 2005 呼吸器 (2005)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] LAB DATA臨床検査データブック 2005-2006年版 (2005)
  • 著者名/発表者名: 冨岡治明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医学書院
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より