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統合失調症に関わるニコチン受容体の遺伝子多型と機能異常の解析

研究課題

研究課題/領域番号 16590435
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学
研究機関富山大学 (2005-2006)
富山医科薬科大学 (2004)

研究代表者

恒枝 宏史  富山大学, 医学薬学研究部, 助教授 (20332661)

研究分担者 倉知 正佳  富山大学, 医学薬学研究部, 教授 (80019603)
角田 雅彦  富山大学, 附属病院, 助手 (30322762)
研究期間 (年度) 2004 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワードニコチン受容体 / アセチルコリン / 統合失調症 / 一塩基多型(SNP) / 遺伝子多型 / 脱感作 / プロテインキナーゼ / リン酸化 / 一塩基多型(SNPs) / プロテインキナーゼC
研究概要

1.統合失調症の発症にα7ニコチン受容体遺伝子CHRNA7の変異が関与するかどうかを明らかにするため、日本人統合失調症患者100名および健常者100名を対象に、一塩基多型の解析を行った。群間でアレル頻度に有意差のある多型は認められなかったが、統合失調症患者のみに新規のミスセンス変異(G423S:423番目のグリシンをセリンに置換させる変異)を見出した。その変異受容体を人工的にアフリカツメガエル卵母細胞に発現させ、機能変化を検討した結果、プロテインキナーゼC(PKC)活性化剤存在下でα7アゴニスト刺激を行うと変異受容体は特異的にリン酸化され、しかもその活性は異常に低下することを明らかにした。したがって、G423S変異に伴い、α7ニコチン受容体の脱感作がPKCを介して促進されると結論できた。
2.機能の未知なヒトα7ニコチン受容体重複遺伝子CHRFAM7AのcDNAをクローニングし、発現および機能を解析した結果、培養細胞においてタンパクに翻訳され、α7ニコチン受容体と結合することにより、α7ニコチン受容体の活性を抑制することを明らかにした。
3.統合失調症の治療および研究に有用な新規α7ニコチン受容体作用薬を開発するため、アフリカツメガエル卵母細胞にニコチン受容体の各サブタイプを発現させ、毒ガエルおよびホヤアルカロイドの薬効を解析し、α7受容体の選択的遮断薬としてアルカロイド205Bを見出した。
4.α7ニコチン受容体刺激による遺伝子およびタンパク発現の変化を解析した結果、視床下部神経細胞における性腺刺激ホルモン放出ホルモンの発現や血管平滑筋細胞におけるα7ニコチン受容体数が増加することを明らかにした。
以上のように、ヒトα7ニコチン受容体の機能低下を引き起こす遺伝子変異および重複遺伝子産物の存在を明らかにし、これらの異常が中枢神経疾患の発症を引き起こす可能性を示した。

報告書

(4件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2007 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (18件)

  • [雑誌論文] Novel G423S mutation of human α7 nicotinic receptor promotes agonist-induced desensitization by a protein kinase C-dependent mechanism.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 71・3

      ページ: 777-786

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Chronic nicotine exposure enhances insulin-induced mitogenic signaling via up-regulation of α7 nicotinic receptors in isolated rat aortic smooth muscle cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Wada T, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 148・2

      ページ: 790-799

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Novel G423S mutation of human α7 nicotinic receptor promotes agonist-induced desensitization by a protein kinase C-dependent mechanism.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 71-3

      ページ: 777-786

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Chronic nicotine exposure enhances insulin-induced mitogenic signaling via up-regulation of α7 nicotinic receptors in isolated rat aortic smooth muscle cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Wada T, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 148-2

      ページ: 790-799

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Novel G423S mutation of human α7 nicotinic receptor promotes agonist-induced desensitization by a protein kinase C-dependent mechanism.2007

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, Kobayashi S, Takagi K, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 71・3

      ページ: 777-786

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Chronic nicotine exposure enhances insulin-induced mitogenic signaling via up-regulation of α7 nicotinic receptors in isolated rat aortic smooth muscle cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Wada T, Naito M, Kenmochi H, Tsuneki H, Sasaoka T
    • 雑誌名

      Endocrinology 148・2

      ページ: 790-799

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Altered desensitization profiles of the α7 nicotinic receptor with G423S mutation identified in a patient with schizophrenia.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi S, Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 100・Suppll

      ページ: 76-76

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Duplicated α7 nicotinic receptor gene product directly interacts with α7 receptor in human SH-SY5Y neuroblastoma cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Takagi K, Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 100・Suppll

      ページ: 291-291

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Altered desensitization profiles of the α7 nicotinic receptor with G423S mutation identified in a patient with schizophrenia.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi S, Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 100-Suppll

      ページ: 76-76

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Duplicated a7 nicotinic receptor gene product directly interacts with α7 receptor in human SH-SY5Y neuroblastoma cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Takagi K, Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 100-Suppll

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Altered desensitization profiles of the α7 nicotinic receptor with G423 Smutation identified in a patient with schizophrenia.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi S, Tsuneki H, Takagi K, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 100・Suppl1

      ページ: 76-76

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Duplicated α7 nicotinic receptor gene product directly interacts with α7 receptor in human SH-SY5Y neuroblastoma cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Takagi K, Tsuneki H, Kobayashi S, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 100・Suppl1

      ページ: 291-291

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Marine alkaloids (-)-pictamine and (-)-lepadin B block neuronal nicotinic acetylcholine receptors.2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 28・4

      ページ: 611-614

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Marine alkaloids (-)-pictamine and (-)-lepadin B block neuronal nicotinic acetylcholine receptors.2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin 28-4

      ページ: 611-614

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Marine alkaloids (-)-pictamine and (-)-lepadin B block neuronal nicotinic acetylcholine receptors.2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H., You Y., Toyooka N., et al.
    • 雑誌名

      Biol.Pharm.Bull. 28(in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Alkaloids indolizidine 235B', quinolizidine 1-epi-2071 and the tricyclic 205B are potent and selective non-competitive inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 66・4

      ページ: 1061-1069

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Alkaloids indolizidine 235B', quinolizidine 1-epi-2071 and the tricyclic 205B are potent and selective non-competitive inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, et al.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 66-4

      ページ: 1061-1069

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Alkaloids indolizidine 235B', quinolizidine 1-epi-207I and the tricyclic 205B are potent and selective non-competitive inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki H, You Y, Toyooka N, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Pharmacol. 66

      ページ: 1061-1069

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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