| 研究課題/領域番号 |
16590439
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
植田 真一郎 琉球大学, 大学院医学研究科, 教授 (80285105)
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| 研究分担者 |
大屋 祐輔 琉球大学, 医学部, 助教授 (30240964)
浦田 秀則 福岡大学, 筑紫病院, 教授 (30289524)
田川 辰也 琉球大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50347142)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2006年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | 血管内皮機能 / インスリン抵抗性 / αグルコシダーゼ阻害薬 / 食後内皮機能低下 / レニン-アンジオテンシン / 遊離脂肪酸 / NO / 酸化ストレス / HOMA-IR / 高脂肪食 / PWV / 脈波伝播速度 |
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| 研究概要 |
1.抗動脈硬化薬の薬効評価モデルとしての遊離脂肪酸負荷内皮機能測定
われわれは抗動脈硬化治療薬を評価する系として、ヒト遊離脂肪酸負荷時の内皮機能低下モデルを作成した。脂肪とヘパリンを静注すると、血中遊離脂肪酸濃度が5-7倍に上昇する。このときアセチルコリンの血管拡張作用は減弱することから、遊離脂肪酸上昇は血管内皮機能低下を来すことが考えられる。しかしL-NMMAの同時動注を行うとアセチルコリンの血管拡張作用減弱は認められず、遊離脂肪酸はNOの産生を選択的に阻害することが明らかになった。またビタミンC動注下にはやはりアセチルコリンの血管拡張作用は減弱せず、酸化ストレスの関与も考えられた。アセチルコリンの血管拡張作用の遊離脂肪酸上昇による減弱は、ARBロサルタンやACE阻害薬のペリンドプリルの全投与により防止された。これらの結果により遊離脂肪酸上昇はレニン-アンジオテンシン系の活性亢進から酸化ストレスの亢進を来たし、NO産生を卸制する等内皮機能を低下させることが明らかになった。またこの系を抗動脈硬化薬の薬効評価のひとつとして使用できる可能性が示唆された(論文1)。また動物実験により、遊離脂肪酸(palmitate)によるMADPH oxidaseの発現亢進など酸化ストレス亢進の機序の一部が解明されてきた(論文2)。また遊離脂肪酸上昇は血清あるいは血漿中のレニン活性、ACE活性には影響しないものの、単核球のアンジオテンシンII産生を亢進させることを見いだした(論文執筆中)
2.食事負荷による内皮機能低下モデルの開発と薬剤の効果
食事負荷による食後高脂血症、食後高血糖は血管内皮機能を低下させることが知られている。検査食のひとつであるクッキーテストは耐糖能低下患者において食後の血管内皮機能を低下させる。αグルコシダーゼ阻害薬投与はクッキー負荷後の血糖、インスリンの上昇を低下させ、内皮機能の低下を防止した(論文3)。また健常人ではクッキーテストでは内皮機能は低下しないが、高脂肪負荷食により遊離脂肪酸の上昇が認められる場合、血管内皮機能が低下した(論文4)。
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