| 研究課題/領域番号 |
16590444
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (20278443)
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| 研究分担者 |
吉川 豊 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (20388028)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 敗血症予防薬 / 亜鉛錯体 / マルトール誘導体 / 体内動態解析 / 免疫機能強化作用 / 活性酸素種 / 一酸化窒素 / インビボ生体計測法 / 体内動態特性 |
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| 研究概要 |
敗血症はグラム陰性菌などの感染が原因となり、細菌由来のリポ多糖によって誘導される高サイトカイン血症・急性免疫不全症である。多臓器不全に陥り死に至ることも多い感染症のため、臨床では問題となっている。申請者は、敗血症の新しい治療法・予防法として亜鉛に着目し、亜鉛化合物の前処置によって免疫系に影響をもたらし、敗血症による多臓器不全を予防できるかを目的として研究を行った。
これまでの抗糖尿病亜鉛錯体の開発研究で得られた知見を活かして、リンパ球の免疫応答の改善により敗血症を予防する亜鉛錯体の開発を試みた。その中でも、亜鉛-マルトール誘導体錯体がインビトロ実験より有望であると見出されたので、続いて、インビボにおける評価系として錯体投与後の亜鉛の血中動態および組織分布を解析した。その結果、亜鉛-マルトール誘導体錯体は、配位子の脂溶性が上昇するほど亜鉛イオンと比べて血中から肝臓および腎臓への臓器移行性が有意に増加しており、薬理効果を発揮しやすいと考えた。そこで、次に、亜鉛-マルトール誘導体錯体をリポ多糖投与による敗血症誘導ラットに前投与して生存率の改善効果を調べたところ、臓器移行性が高い錯体ほど致死抑制効果が促進されると分かった。さらに、高活性の亜鉛錯体では、リポ多糖投与後に投与しても致死抑制効果が促進された。一方で、新たに開発した動物個体における活性酸素種(ROS)の計測法を用いて、亜鉛錯体を前投与しておくと、リポ多糖投与後の炎症時に誘導生成されるROSレベルを抑制できることを見出した。
しかし、これらの成果は、亜鉛錯体の腹腔内投与により得られた結果であるため、臨床応用への可能性を探るため、経口投与による検討を続けた。その結果、従来の亜鉛-マルトール誘導体錯体と比較して、硫黄を導入した配位子を用いた錯体の経口投与が優れた効果を示す可能性が見出された。これは、本錯体が消化管からの高いbioavailabilityを有するためと示唆された。
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