新規癌抑制遺伝子RUNX3の胆膵癌における異常の解析と遺伝子診断への応用の研究

• 研究課題/領域番号: 16590591
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 八隅 秀二郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (60332722)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: RUNX3 / TGF-beta / p21 / 胆道癌 / FOXO3a / 癌抑制遺伝子 / TGF beta

研究概要

(1)RUNX3がTGF betaシグナル伝達系の中でもp21の発現を増強させ、G1 arrestを強力に誘導することは昨年までに証明した。
(2)TGF-beta下流で細胞周期に関係している蛋白として、p21,p27,cyclin D1およびEが誘導され、c-mycは抑制されることが判明したが、c-mycおよびp27はRUNX3の有無に関わらずTGF-betaによる刺激でその経時的変化には増減は認められなかった。しかしながら、p21はRUNX3が無くても軽度上昇するが、RUNX3を強発現させると著しくその発現が増加することが判明した。その結果、cyclin D1およびEが誘導されG1 arrestが誘導されることが証明された。
(3)また、siRNAにより、RUNX3を強発現させた細胞のSmad4およびRUNX3の発現を抑制させると、TGF-beta刺激によるp21の発現が押さえられることも確認した。
(4)一方、p21の発現誘導にはSmad3およびSmad4に加え、FOXO3aが必要であることが証明され、TGF-betaシグナル伝達系のコントロールにPI3K/Akt/FOXOシグナル伝達系が重要な働きをしていることが判明した。そこで、FOXO3aのプロモーター領域を解析したところ、RUNXの結合部位が存在することが確認できたので、TGF-beta刺激により、FOXO3aの発現に変化があるのか、また変化があるとしたらRUNX3の有無によりその作用が増強するかを検討した。RUNX3が存在しない状態では、TGF-beta刺激によりFOXO3aの発現は軽度増強し、RUNX3の発現程度に比例してその誘導は増強されることが判明した。つまり、RUNX3が直接および間接的にTGF-betaの下流でp21の発現を制御し、PI3K/Akt/FOXO系とRUNX3を介して相互にコントロールしている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Frequent downregulation of the runt domain transcription factors RUNX1, RUNX3 and their cofactor CBFB in gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Yazumi S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 113 ページ: 221-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Possible involvement of RUNX3 silencing in the peritoneal metastases of gastric cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Yazumi S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11 ページ: 6479-88
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent downregulation of the runt domain transcription factors RUNX1, RUNX3 and their cofactor CBFB in gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hagiwara A, Miyagawa K, Nakashuna S, Yoshikawa T, Kin S, Nakase Y, Ito K, Yamagishi H, Yazumi S, Chiba T, Ito Y.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 113 ページ: 221-228
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Possible involvement of RUNX3 silencing in the peritoneal metastases of gastric cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Hasegawa K, Miyagawa K, Nakashuna S, Yoshikawa T, Kin S, Nakase Y, Yazumi, S Yamagishi H, Okanoue T, Chiba T, Hagiwara A.
  • 雑誌名: Chin Cancer Res. 11(18) ページ: 6479-6488
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A. Possible involvement of RUNX3 silencing in the peritoneal metastases of gastric cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakakura C, Yazumi S et al.
  • 雑誌名: Clincal Cancer Reserch 11(18) ページ: 6479-6488
• [雑誌論文] Adenomyoma of the minor duodenal papilla. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A, Yazumi S et al.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 61 ページ: 475-479
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in human bile duct and pancreatic cancer cell lines. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Yazumi S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 2401-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in human bile duct and pancreatic cancer cell lines. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Yazumi S, Takaishi S, Hasegawa K, Sawada M, Tanaka H, Ida H, Sakakura C, Ito K, Ito Y, Chiba T.
  • 雑誌名: Oncogene. ページ: 2401-2407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent loss of RUNX3 gene expression in human bile duct and pancreatic cancer cell lines. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Yazumi S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23(13) ページ: 2401-2407