| 研究課題/領域番号 |
16590600
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
西原 利治 高知大学, 医学部, 助教授 (60145125)
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| 研究分担者 |
戸田 勝巳 (戸田 勝己) 高知大学, 医学部, 助教授 (40197893)
秋澤 直明 高知大学, 医学部, 助手 (00322280)
小野 正文 高知大学, 医学部附属病院, 助手 (70304681)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2004年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪肝炎(NASH) / NASH動物モデル / 肥満 / MTP / NASH / インスリン抵抗性 / 脂肪肝 / 酸化ストレス |
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| 研究概要 |
1)NASH関連遺伝子座の同定
NASH患者および家族の協力を得て240のmicrosateliteについて遺伝的背景を検索し、四つの染色体上に責任遺伝子が存在することを明らかにし、四つのmicrosateliteの内、三つについては、遺伝子データベース上で検索することにより近傍に存在する機能性遺伝子多型SNPを見いだし、NASHの発症・進展と密に関連することを明らかにし、報告した。このNASHの発症・進展と密接に関連する三つの遺伝子多型は、いずれも日本人に高頻度に検出される多型であり、日本人が本症に罹患するリスクが欧米人に比して高い原因と考えられる。
2)MTP polymorphismの機能解析
上記のSNPの一つがMTP上に存在することが明らかになった。MTPは、Apolipoprotein Bに中性脂肪を付加し、血中に放出する酵素である。MTPが機能低下型ホモ接合体になると、肝細胞からの中性脂肪の分泌が低下することを受けて、肝細胞内に多量の脂肪滴が集族する。そこで、肝細胞に高度の脂肪負荷をもたらすモデルを作成する目的で、knockout miceを作成した。フルクトース負荷により容易に脂肪肝が惹起できることから食餌性脂肪肝炎のモデル動物として期待される。
3)Resistin polymorphismの機能解析
resistinは肝細胞から糖の放出を誘発するアディポカインであり、肝臓におけるインスリン抵抗性を規定する因子の一つで、遺伝的に血中濃度が制御されている。非肥満者では健常者とvariant保因者の間にresistinの血中濃度に差を認めないが、肥満をきたすと健常者とvariant保因者の両者で、resistin濃度の上昇が観察される。しかし、variant保有者では非保因者に比して有意の高値が観察され、耐糖能異常、糖尿病の合併頻度も非保因者に比して高値であった。日本人の肥満は白人と比べて、より容易に糖尿病をきたすことが知られており、肥満に伴う代謝異常の与える影響は白人に比べて数倍大きいものであると考えられている。今後共、日本人特有の病態を念頭に、NASRの危険因子について検討を重ねる必要があると考えられた。
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