変異型p53のDNA結合ドメイン修飾剤による消化器癌の新規分子標的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 16590610
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 瀧本 理修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10336399)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2004年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
• キーワード: 癌抑制遺伝子p53 / 分子標的治療 / p53修飾剤 / 消化器癌

研究概要

消化器癌では癌抑制遺伝子p53の変異が高頻度に認められ,その多くはp53のDNA結合ドメインに発生する.今回申請者らは,大腸癌由来細胞株でp53蛋白のコドン248に変異を有するSW480とp53野生株であるHCT116をp53-DNA結合ドメイン修飾剤であるCP31398で処理し,その抗腫瘍化の基礎的検討を行った.その結果,いずれの細胞株に対しても1) CP31398は濃度依存性にアポトーシス誘導効果を示した.2) CP31398はいずれの細胞株におけるp53の安定化を誘導し,アポトーシス関連分子の誘導を惹起することを確認した.さらに,CP31398による殺細胞効果を増強する目的で,当教室で作製した改変型p53とCP31398の相乗効果の有無を検討した.改変型p53を発現するベクターを作製し,これを肺がん細胞株H1299細胞に遺伝子導入しCP31398を添加したところ,この細胞のアポトーシス誘導が確認された.この効果は,CP31398存在下で増強した.CP31398は変異型p53を発現する細胞のみならず,欠損株においてはp53を用いた遺伝子治療との併用で効果増強を図ることが可能であると考えられた.今後,この抗腫瘍効果の増強をin vivoで確認する予定である.

研究成果

• [雑誌論文] Telomerized human bone marrow-derived cell clones maintain the phenotype of hematopoietic-supporting osteoblastic and myofibroblastic stromal cells after long-term culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobune M., Takimoto R., Kato J., Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 33 ページ: 1544-53
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Related Involvement of transforming growth factor-beta and thrombopoietin in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome with myelofibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Leukemia. 19 ページ: 558-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A patient with TP53 gemline mulation developed Bowen's disease and myelodysplastic syndrome with myelofibrosis after chemotherapy against ovarian cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi K, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther. 4 ページ: 421-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of Antitumor Effects of p53 Gene Therapy by Combination with HDAC Inhibitor (2005)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Kato J, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther. 4 ページ: 490-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human mesenchymal stem cells xenografted directly to rat liver are differentiated into human hepatocytes without fusion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Blood. 106 ページ: 756-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Telomerized human bone marrow-derived cell clones maintain the phenotype of hematopoietic-supporting osteoblastic and myofibroblastic stromal cells after long-term culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Kato J, Chiba H, Kawano Y, Tanaka M, Takimoto R, Hamada H, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 33 ページ: 1544-1553
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Related Involvement of transforming growth factor-beta and thrombopoietin in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome with myelofibrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akiyama T, Matsunaga T, Terui T, Miyanishi K, Tanaka I, Sato T, Kuroda H, Takimoto R, Takayama T, Kato J, Yamauchi N, Kogawa K, Sakamaki S, Hirayama Y, Kohda K, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Leukemia. 19 ページ: 1558-1566
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A patient with TP53 germline mutation developed Bowen's disease and myelodysplastic syndrome with myelofibrosis after chemotherapy against ovarian cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi K, Matsunaga T, Sakai T, Wada Y, Tateno K, Murase K, Fujimi A, Takimoto R, Terui T, Kato J, Sasaki A, Satoh M, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 44 ページ: 490-495
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of antitumor effects of p53 gene therapy by combination with HDAC inhibitor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Kato J, Terui T, Takada K, Kuroiwa G, Wu J, Ohnuma H, Takahari D, Kobune M, Sato Y, Takayama T, Matsunaga T, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther. 4 ページ: 421-428
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human mesenchymal stem cells xenografted directly to rat liver are differentiated into human hepatocytes without fusion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Araki H, Kato J, Nakamura K, Kawano Y, Kobune M, Sato T, Miyanishi K, Takayama T, Takahashi M, Takimoto R, Iyama S, Matsunaga T, Ohtani S, Matsuura A, Hamada H, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Blood. 106 ページ: 756-763
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of Antitumor Effects of p53 Gene Therapy by Combination with HDAC Inhibitor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Kato J, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther. 4 ページ: 421-428
• [雑誌論文] Decrease of Smad4 gene expression in patients with essential thrombocythaemia may cause an escape from suppression of megakaryopciesis by transforming growth factor-beta1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 124 ページ: 211-20
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Indian hedgehog gene transfer augments hematopoietic support of human stromal cells including NOD/SCID-beta2m-/-repopulating cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Takimoto R, Niitsu Y, Hamada H, et al.
  • 雑誌名: Blood 15;104(4) ページ: 1002-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plasma glutathione S-Transferase.P1-1 as a prognostic factor in patients with advanced non-Hodgkin's lymphoma (stages III and IV). (2004)
  • 著者名/発表者名: Katahira T, Takayama T, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 1;10(23) ページ: 7934-40
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fas-mediated apoptosome formation is dependent on reactive oxygen species derived from mitochondrial permeability transition in Jurkat cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Niitsu Y.
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 285-96
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decrease of Smad4 gene expression in patients with essential thrombocythaemia may cause an escape from suppression of megakaryopoiesis by transforming growth factor-beta1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H, Matsunaga T, Terui T, Tanaka I, Takimoto R, Fujikawa K, Takayama T, Kato J, Hirayama Y, Sakarnaki S, Kohda K, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 124 ページ: 211-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Indian hedgehog gene transfer augments hematopoietic support of human stromal cells including NOD/SCID-beta2m-/- repopulating cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Ito Y, Kawano Y, Sasaki K, Uchida H, Nakamura K, Dehari H, Chiba H, Takimoto R, Matsunaga T, Terui T, Kato J, Niitsu Y, Hamada H.
  • 雑誌名: Blood. 104 ページ: 1002-1009
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma glutathione S-Transferase P1-1 as a prognostic factor in patients with advanced non-Hodgkin's lymphoma (stages III and IV). (2004)
  • 著者名/発表者名: Katahira T, Takayama T, Miyanishi K, Hayashi T, Ikeda T, Takahashi Y, Takimoto R, Matsunaga T, Kato J, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 10 ページ: 7934-7940
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Fas-mediated apoptosome formation is dependent on reactive oxygen species derived from mitochondrial permeability transition in Jurkat cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Machida T, Takahashi S, Iyama S, Sato Y, Kuribayashi K, Takada K, Oku T, Kawano Y, Okamoto T, Takimoto R, Matsunaga T, Takayama T, Takahashi M, Kato J, Niitsu Y.
  • 雑誌名: J Immunol. 173 ページ: 285-296
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma glutathione S-Transferase P1-1 as a prognostic factor in patients with advanced non-Hodgkin's lymphoma (stages III and IV). (2004)
  • 著者名/発表者名: Katahira T, Takayama T, Takimot R, Niitu Y, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 1;10(23) ページ: 7934-7940
• [雑誌論文] Tumor suppressor gene p53 and molecular targeting Therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho 31(9) ページ: 1309-1313
• [雑誌論文] Fas-mediated apoptosome formation is dependent on reactive oxygen species derived from mitochondrial permeability transition in Jurkat cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 1;173(1) ページ: 285-296
• [雑誌論文] Indian hedgehog gene transfer augments hematopoietic support of human stromal cells including NOD/SCID-beta2m-/- repopulating cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Takimoto R, Niitsu Y, Hamada H, et al.
  • 雑誌名: Blood 15;104(4) ページ: 1002-1009
• [雑誌論文] Ethanol induces transforming growth factor-alpha expression in hepatocytes, leading to stimulation of collagen synthesis by hepatic stellate cells (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res. 8 Suppl
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Telomerized human multipotent mesenchymal cells can differentiate into hematopoietic and cobblestone area-supporting cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Kato J, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 31 ページ: 715-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of PIG3 and NOXA through acetylation of p53 at 320 and 373 lysine residues as a mechanism for apoptotic cell death by histone deacelylase inhibitors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Teri T, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 8948-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased excreased expression of angiogenin in hepatocellular carcinoma in correlation with tumor vascularity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hisai H, Kato J, Takimoto R, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 9 ページ: 4852-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ethanol induces transforming growth factor-alpha expression in hepatocytes, leading to stimulation of collagen synthesis by hepatic stellate cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato J, Sato Y, Inui N, Nakano Y, Takimoto R, Takada K, Kobune M, Kuroiwa G, Miyake S, Kohgo Y, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res. 8 Suppl
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Telomerized human multipotent mesenchymal cells can differentiate into hematopoietic and cobblestone area-supporting cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kobune M, Kawano Y, Ito Y, Chiba H, Nakamura K, Tsuda H, Sasaki K, Dehari H, Uchida H, Honmou O, Takahashi S, Bizen A, Takimoto R, Matsunaga T, Kato J, Kato K, Houkin K, Niitsu Y, Hamada H.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 31 ページ: 715-722
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of PIGS and NOXA through acetylation of p53 at 320 and 373 lysine residues as a mechanism for apoptotic cell death by histone deacetylase inhibitors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Terui T, Murakami K, Takimoto R, Takahashi M, Takada K, Murakami T, Minami S, Matsunaga T, Takayama T, Kato J, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 63 ページ: 8948-8954
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of angiogenin in hepatocellular carcinoma in correlation with tumor vascularity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hisai H, Kato J, Kobune M, Murakami T, Miyanishi K, Takahashi M, Yoshizaki N, Takimoto R, Terui T, Niitsu Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 9 ページ: 4852-4859
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of Antitumor Effects of p53 Gene Therapy by Combination with HDAC Inhibitor.
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Kato J, Niitsu Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther. 2005 Apr.(in press)