脂肪肝、NASH治療薬としての腸管ペプチドPYY3-36の有効性に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16590650
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 上野 隆登 久留米大学, 先端癌治療研究センター, 教授 (70176618)
• 研究分担者: 鳥村 拓司 久留米大学, 医学部, 助教授 (60197986) ; 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 講師 (90268855) ; 橋本 修 久留米大学, 医学部, 助手 (50289427) ; 川口 巧 久留米大学, 医学部, 助手 (00320177) ; 中村 徹 久留米大学, 医学部, 助手 (30341332)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2004年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: 脂肪肝 / NASH / PYY_<3-36> / 酸化ストレス

研究概要

私共は、肥満、脂肪肝を呈するモデル動物とPYY_<3-36>との関連について基礎・臨床的研究を行い、PYY_<3-36>によって肥満、脂肪肝、NASHが改善するか否かあるいは肝臓を含む全身への影響について検討した。当初、Zucker肥満ラットを用いて研究した。対照ラットとしてLeanモデルも用いた。まずこれらのモデルラットに対するPYYの効果を観察した。0-5μg/100gのPYYを30日間連目午前中に腹腔内に投与し、体重を経時的に測定した。その結果、処置30日後の体重でPYY非投与群に比較して5pg/100g投与群において有意に低値であった。しかし、PYY処理・非処理群のZucker、Leanラットの肝臓には脂肪肝、NASHの形成が認められなかった。そこで、Zuckerラットに高カロリー一食を1ヶ月投与しつつPYYによる脂肪肝、NASH抑制効果を観察した。その結果、高カロリー食投与Zuckerラットでは肝内に著明な脂肪沈着とともに炎症細胞浸潤、マロリー体、風船化肝細胞が見られ、NASH像を呈していたが、PYY投与で濃度依存的に肝内所見は軽減した。しかしPYY_<3-36>投与で体重減少等の改善が望めず、ヒトへの試験的投与による臨床研究を断念した。
折しも私共の研究グループは脂肪組織のnSREBP-lc(nuclear sterol regulatory element-binding protein lc)トランスジェニック(Tg)マウスが20週以降NASH像を呈することを明らかにした。このモデルマウスに抗酸化作用、脂肪組織減少作用を持つ緑茶カテキンの効果を検討した。その結果、雄のNASHを呈するnSREBP-lcTgマウスの体重の増加が抑えられ、肝/体重比の低下と肝内のNASH所見の改善が認められた。現在、肝組織中の脂質、酸化ストレス、炎症、細胞毒関連の諸因子の発現変化を解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Transgenic mice expressing unclear sterol regulatory element-binding protein 1c in adipose tissue exhibit liver histology similar to nonalcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, et al.
  • 雑誌名: Met Clin Exp 56 ページ: 470-475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mice expressing unclear sterol regulatory element-binding protein lc in adipose tissue exhibit liver histology similar to nonalcoholic steatohepatitis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, et al.
  • 雑誌名: Met Clin Exp 56 ページ: 470-475
• [雑誌論文] Usefulness of serum hepatic fibrosis markers in the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N, et al.
  • 雑誌名: Hepato-Gastroenterol 53 ページ: 678-681
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Telmisartan inhibits AGE-induced C-reactive protein production through downregulation of the receptor for AGE via peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 49 ページ: 3094-3099
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NASHの抗酸化療法 (2006)
  • 著者名/発表者名: 上野隆登, 他
  • 雑誌名: 肝胆膵 53 ページ: 387-391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 肥満と肝疾患 (2006)
  • 著者名/発表者名: 佐田通夫, 他
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 95 ページ: 3-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High expression of insulin-like growth factor binding protein-3 is correlated with lower portal invasion and better prognosis in human hepatocellular carcinoma (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Aishima, Yuji Basaki, Yoshinao Oda, Yousuke Kuroda, Yunosuke Nishihara, Kenichi Taguchi, Akinobu Taketomi, Yoshihiko Maehara, Fumihito Hosoi, Yuichiro Maruyama, Abbas Fotovati, Shinji Oie, Mayumi Ono, Takato Ueno, Michio Sata, Hirohisa Yano, Masamichi Kojiro, Michihiko Kuwano, Masuzumi Tsuneyoshi
  • 雑誌名: Cancer sci 97 ページ: 1182-1190
  • NAID: 10019376997
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Usefulness of serum hepatic fibrosis markers in the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (2006)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Sasaki, Takato Ueno, Yasuyo Morita, Eisuke Nagata, Michio Sata
  • 雑誌名: Hepatogastroenterol 53 ページ: 678-681
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 緑茶(カテキン)による発癌予防とその理論的背景 (2006)
  • 著者名/発表者名: 上野隆登, 他
  • 雑誌名: 肝胆膵 52 ページ: 435-439
• [雑誌論文] The Wilson disease protein ATP7B resides in the late endo somes with Rab7 and the Niemann-Pick C1 protein (2005)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 166・2 ページ: 499-510
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of liver histology between patients with non-alcoholic steatohepatitis and patients with alcoholic steatohepatitis in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita, et al.
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29・12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nateglinide is useful for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes (2005)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, et al.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 51・5 ページ: 1338-1343
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NASHの糖尿病治療は? (2005)
  • 著者名/発表者名: 上野隆登
  • 雑誌名: 肥満と糖尿病 4・6 ページ: 1013-1016
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 類洞壁細胞の機能と生活習慣 (2005)
  • 著者名/発表者名: 上野隆登, 他
  • 雑誌名: 肝胆膵 51・11 ページ: 659-666
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Comparison of liver histology between patients with non-alcoholic steatohepatitis and patients with alcoholic steatohepatitis in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuyo Morita, Takato Ueno, Nozomi Sasaki, Kouichiro Kuhara, Shinichiro Yoshioka, Yukio Tateishi, Eisuke Nagata, Masayoshi Kage, Michio Sata
  • 雑誌名: Alcohol Clin Exp Res 29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nateglinide is useful for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes (2005)
  • 著者名/発表者名: Yasuyo Morita, Takato Ueno, Nozomi Sasaki, Yukio Tateishi, Eisuke Nagata, Masayoshi Kage, Michio Sata
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 52 ページ: 1338-1343
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis and significance of restricted diet and exercise therapy in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) (2005)
  • 著者名/発表者名: Takato Ueno, Toru Nakamura, Nozomi Sasaki, Yasuyo Morita, Eisuke Nagata, Michio Sata
  • 雑誌名: NASH and Nutritional Therapy(Okita K ed)(Springer-Verlag) ページ: 84-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Wilson disease protein ATP7B resides in the late endosomes with Rab7 and the Niemann-Pick C1 protein (2005)
  • 著者名/発表者名: Masaru Harada, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 166・2 ページ: 499-510
• [雑誌論文] Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 (2004)
  • 著者名/発表者名: Takumi Kawaguchi, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 165・5 ページ: 1499-1508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits platelet-derived growth factor-induced proliferation of human hepatic stellate cell line LI90 (2004)
  • 著者名/発表者名: Ryuichiro Sakata, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 40 ページ: 52-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 (2004)
  • 著者名/発表者名: Takumi Kawaguchi, Takafumi Yoshida, Masaru Harada, Takao Hisamoto, Yumiko Nagao, Tatsuya Ide, Eitaro Taniguchi, Hiroto Kumemura, Shinichiro Harada, Michiko Maeyama, Shinji Baba, Hironori Koga, Ryukichi Kumashiro, Takato Ueno, Hisanobu Ogata, Akihiko Yoshi
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 1499-1508
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits platelet-derived growth factor-induced proliferation of human hepatic stellate cell line LI90 (2004)
  • 著者名/発表者名: Ryuichiro Sakata, Takato Ueno, Toru Nakamura, Masaharu Sakamoto, Takuji Torimura, Michio Sata
  • 雑誌名: J Hepatol 40 ページ: 52-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Innervation of the sinusoidal wall : regulation of the sinusoidal diameter (2004)
  • 著者名/発表者名: Takato Ueno, et al.
  • 雑誌名: Anatomical Record 280A ページ: 868-873
• [雑誌論文] Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits platelet-derived growth factor-induced proliferation of human hepatic stellate cell (2004)
  • 著者名/発表者名: Ryuichiro Sakata, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 40 ページ: 52-59
• [雑誌論文] Overexpression of angiopoietin-1 and angiopoietin-2 in hepatocellular carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Takuji Torimura, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 40 ページ: 799-807
• [雑誌論文] Suppression of transforming growth factor-beta results in upregulation of transcription of regeneration factors after chronic liver injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Toru Nakamura, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 41・6 ページ: 974-982
• [図書] ~実地医家のための~早期糖尿病-糖尿病の早期治療と管理の実施へむけて- (2006)
  • 著者名/発表者名: 上野隆登
  • 出版者: NASHを合併した糖尿病患者さんの治療法を教えて下さい。-NASHと糖尿病の関連性をみる-
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 〜実地医家のための〜早期糖尿病-糖尿病の早期治療と管理の実施へむけて- (2006)
  • 著者名/発表者名: 上野隆登
  • 出版者: NASHを合併した糖尿病患者さんの治療法を教えて下さい。-NASHと糖尿病の関連性をみる-
• [図書] NASH and Nutritional Therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, et al.
  • 総ページ数: 117
  • 出版者: Springer-Verlag, Tokyo
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Frontiers in Hepatology-NASH and Nutritional Therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Takato Ueno, et al.
  • 総ページ数: 117
  • 出版者: Springer
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] メグリチニド類を含有する肝臓腺維化予防用医薬組成物 (2007)
  • 発明者名: 上野隆登
  • 権利者名: 学校法人 久留米大学, 味の素株式会社
  • 出願年月日: 2007-02-08
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] メグリチニド類を含有する肝臓線維化予防用医薬組成物 (2007)
  • 発明者名: 上野隆登
  • 権利者名: 学校法人 久留米大学, 味の素株式会社
  • 出願年月日: 2007-02-08
• [産業財産権] 脂肪肝およびそれに起因する肝障害防止用高濃度カテキン含有機能性食品およびその用途 (2006)
  • 発明者名: 上野隆登
  • 権利者名: 久留米大学
  • 産業財産権番号: 2006-002120
  • 出願年月日: 2006-01-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] ナテグリニドを含有する肝線維化抑制医薬組成物 (2006)
  • 発明者名: 上野隆登
  • 権利者名: 久留米大学
  • 産業財産権番号: 2006-031269
  • 出願年月日: 2006-02-08
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] III型プロコラーゲンのN末端のペプチド(P III P)の測定方法 (2004)
  • 発明者名: 上野隆登
  • 権利者名: 久留米大学
  • 産業財産権番号: 2004-207476
  • 出願年月日: 2004-07-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] III型プロコラーゲンのN末端のペプチド(PIIIPの測定方法 (2004)
  • 発明者名: 上野 隆登
  • 権利者名: 久留米大学
  • 産業財産権番号: 2004-207476
  • 出願年月日: 2004-07-14