| 研究課題/領域番号 |
16590652
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 講師 (90268855)
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| 研究分担者 |
原田 大 久留米大学, 医学部, 講師 (00241175)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | Skp2 / PPARγ / p27 / MRP2 / Bcl-xL / G1 arrest / SOD |
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| 研究概要 |
肝癌細胞をTroglitazone (Tro)で処理して得られたG1期細胞はMRP2 (cMOAT)の発現が著減しており、抗癌剤排泄能が低下していることが示唆された。一方、それらの細胞ではBc1-xLの発現が上昇しており、抗アポトーシス機序が作動していることも推察された。さらにS期に進むとMRP2の発現レベルは回復しており、DNA合成期における細胞死回避に寄与していることが考えられた。このような状態がTro特異的に生じるのか、あるいはG1期・S期の細胞に普遍的な現象なのかを明らかにするために、Pioglitazone (Pio)やCDK inhibitor (CKI)あるいはSkp2 siRNAを用いてさらに検討した。その結果、Pioで処理した肝癌細胞ではMRP2の発現も比較的保たれており、抗癌剤との併用による有意な殺細胞増強効果は見られなかった。Troと抗癌剤の併用では、Troによる前処置よりむしろTroとの同時投与の方が細胞死を強く誘導することがわかった。これらPPARγ ligandと比較して、CKIやSkp2 siRNAはそれぞれ単独で肝癌細胞に細胞死を誘導可能であり、抗癌剤との併用ではその増強効果も認められた。併用のタイミングは、CKIやskp2 siRNAで前処理する方が早期に細胞死を誘導しやすかったが、48時間後では同時投与と差がなかった。Xenograftモデルでの検討では、抗癌剤単独使用に比べてTroと抗癌剤の併用ではわずかに腫瘍増大抑制作用が増強したが、Pioでは認められなかった。以上より、少なくとも今回使用したPPARγ ligandと抗癌剤の併用では、期待した程度の殺細胞増強効果が得られなかった。その原因として、細胞周期依存性の細胞死回避機構があることが示唆された。一方Skp2 siRNAと抗癌剤との併用は、今後も検討の余地があると考えられた。
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