メタボリックシンドロームの臓器障害治療における抗酸化ペプチドの可能性

• 研究課題/領域番号: 16590660
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• 研究分担者: 高橋 克敏 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00292863) ; 一色 政志 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70302734) ; 安東 克之 東京大学, 保健センター, 講師 (60184313)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 酸化ストレス / アドレノメデュリン / メタボリックシンドローム / 糖 / アルドステロン / 白金 / 交感神経 / 肥満 / 加齢

研究概要

アドレノメデュリンはCSKのリン酸化を介して、c-Srcのリン酸化を抑制することによりアンジオテンシンによって活性化されるNADPH oxidaseの活性化を抑制した。また、糖やアルドステロンによって活性化されるNADPH oxidase活性も抑制した。これらの結果からアドレノメデュリンの抗酸化作用の一部が明らかとなった。一方、in vivoの検討として、アドレノメデュリンノックアウトマウスを用いた検討では、LPSによる肝障害が著明であり、これに対しdominant negative IkBを用いて酸化ストレスの情報伝達を抑制すると肝障害が抑制された。また、メタボリックシンドロームのモデルとしてdB/dBマウスにアンジオテンシンを負荷した際の心血管病変についても検討した。強力な抗酸化物質で、経口投与可能な白金ナノコロイドを用いて治療すると、このモデルにおいても、心血管病変が著明に改善した。白金ナノコロイドは従来のビタミンCなどとは異なり、強力に酸化ストレスを除去し、且つその作用が触媒作用によるため、長期にわたって酸化ストレスを抑制できることがわかった。これらのことより、酸化ストレスをターゲットにした治療は今後、臓器障害を予防する上で有効である可能性が示唆されたが、安全性など今後検討すべき点は残されている。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired flow-dependent control of vascular tone and remodeling in P2X4-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Sokabe T, Matsumoto T, Yoshimura K, Shibata M, Ohura N, Fukuda T, Sato T, Sekine K, Kato S, Isshiki M, Fujita T, Kobayashi M, Kawamura K, Masuda H, Kamiya A, Ando J
  • 雑誌名: Nature Med 12 ページ: 133-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired flow-dependent control of vascular tone and remodeling in P2X4-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Sokabe T, Matsumoto T, Yoshimura K, Shibata M, Ohura N, Fukuda T, Sato T, Sekine K, Kato S, Isshiki M, Fujita T, Kobayashi M, Kawamura K, Masuda H, Kamiya A, Ando J.
  • 雑誌名: Nature Med 12 ページ: 133-137
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Resistin-like molecule beta activates MAPKs, suppresses insulin signaling in hepatocytes, and induces diabetes, hyperlipidemia, and fatty liver in transgenic mice on a high fat diet. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Shojima N, Ogihara T, Inukai K, Sakoda H, Fujishiro M, Fukushima Y, Anai M, Ono H, Horike N, Viana AY, Uchijima Y, Nishiyama K, Shimosawa T, Fujita T, Katagiri H, Oka Y, Kurihara H, Asano T
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 42016-25
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin as a potent antioxidative and antiatherosclerotic substance (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: Drug News Perspect 18 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin and its related peptide. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: Endocrine J 52 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A free-ranging roundtable discussion on hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Standridge JB, Sealey JE, Laragh JH, Houston MC, Gavras H, Johnson RJ, Blumenfeld JD, Brown M, Egan BM, Meltzer JI, Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: J Hum Hypertens. 17 ページ: 259-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sympatho-inhibitory action of endogenous adrenomedullin through inhibition of oxidative stress in the brain (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Kuwaki T, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 45 ページ: 1009-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Renoprotective effect of pravastatin in salt-loaded Dahl salt-sensitive rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Kido M, Ando K, Oba S, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension Res 28 ページ: 1009-1015
  • NAID: 10017403750
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Resistin like molecule beta activates MAPKs, suppresses insulin signaling in hepatocytes and induces diabetes, hyperlipidemia and fatty liver in transgenic mice on a high-fat diet. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Shojima N, Ogihara T, Inukai K, Sakoda H, Fujishiro M, Fukushima Y, Anai M, Ono H, Horike N, Viana AY, Uchijima Y, Nishiyama K, Shimosawa T, Fujita T, Katagiri H, Oka Y, Kurihara H, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280 ページ: 42016-42025
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin and its related Peptide. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: Endocr J. 52 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin as a potent antioxidative and antiatherosclerotic substance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: Drug News Perspect. 18 ページ: 185-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A free-ranging roundtable discussion on hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Standridge JB, Sealey JE, Laragh JH, Houston MC, Gavras H, Johnson RJ, Blumenfeld JD, Brown M, Egan BM, Meltzer JI, Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: J Hum Hypertens. 17 ページ: 259-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sympatho-inhibitory action of endogenous adrenomedullin through inhibition of oxidative stress in the brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Kuwaki T, Ando K, Fujita T.
  • 雑誌名: Hypertension 45 ページ: 1009-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Resistin-like molecule beta activates MAPKs, suppresses insulin signaling in hepatocytes, and induces diabetes, hyperlipidemia, and fatty liver in transgenic mice on a high fat diet. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama A, Shojima N, Ogihara T, Inukai K, Sakoda H, Fujishiro M, Fukushima Y, Anai M, Ono H, Horike N, Viana AY, Uchijima Y, Nishiyama K, Shimosawa T, Fujita T, Katagiri H, Oka Y, Kurihara H, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 42016-42025
• [雑誌論文] Adrenomedullin and its related peptide (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T et al.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 52 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Adrenomedulllin and organ protection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: Jpn J Geriat 41 ページ: 141-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Senescence marker protein-30 knockout mouse as an aging model (2004)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N, Ishigami A, Kuramoto M, Handa S, Kubo S, Imasawa T, Seyama K, Shimosawa T, Kasahara Y, Fujita T
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1019 ページ: 383-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin in vascular diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Shimosawa T, Fujita T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 6 ページ: 55-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II-induced insulin resistance is enhanced in adrenomedullin-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xing G, Shimosawa T, Ogihara T, Matsui H, Itakura K, Qingyou X, Asano T, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Endocrinology. 145 ページ: 3647-51
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Magnesium inhibits norepinephrine release by blocking N-type calcium channels at peripheral sympathetic nerve endings. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Takano K, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Hypertension 44 ページ: 897-902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin can protect against pulmonary vascular remodeling induced by hypoxia (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Shimosawa T, Itakura K, Guanqun X, Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Circulation 109 ページ: 2246-2251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous adrenomedullin protects against vascular response to injury in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai J, Ando K, Tojo A, Shimosawa T, Takahashi K, Onozato M, Yamasaki M, Ogita T, Nakaoka T, Fujita T
  • 雑誌名: Circulation 109 ページ: 1147-1153
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endogenous adrenomedullin protects against vascular response to injury in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai J, Ando K, Tojo A, Shimosawa T, Takahashi K, Onozato M, Yamasaki M, Ogita T, Nakaoka T, Fujita T.
  • 雑誌名: Circulation. 109 ページ: 1147-1153
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin can protect against pulmonary vascular remodeling induced by hypoxia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Shimosawa T, Itakura K, Guanqun X, Ando K, Fujita T.
  • 雑誌名: Circulation. 109 ページ: 2246-2251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Magnesium inhibits norepinephrine release by blocking N-type calcium channels at peripheral sympathetic nerve endings. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Takano K, Ando K, Fujita T.
  • 雑誌名: Hypertension. 44 ページ: 897-902
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiotensin II-induced insulin resistance is enhanced in adrenomedullin-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xing G, Shimosawa T, Ogihara T, Matsui H, Itakura K, Qingyou X, Asano T, Ando K, Fujita T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 145 ページ: 3647-3651
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin in vascular diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep. 6 ページ: 55-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Senescence marker protein-30 knockout mouse as an aging model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N, Ishigami A, Kuramoto M, Handa S, Kubo S, Imasawa T, Seyama K, Shimosawa T, Kasahara Y, Fujita T.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci. 1019 ページ: 383-387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin and organ protection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Fujita T.
  • 雑誌名: Jpn J Geriat. 41 ページ: 141-149
  • NAID: 10013289585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adrenomedullin Protects against Vascular Response to Injury in Mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawai J, Shimosawa T et al.
  • 雑誌名: Circulation 109 ページ: 1147-1153
• [雑誌論文] Adrenomedullin can protect against pulmonary vascular remodeling induced by hypoxia (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Shimosawa T et al.
  • 雑誌名: Circulation 109 ページ: 2246-2251
• [雑誌論文] Angiotensin II-induced insulin resistance is enhanced in adrenomedullin-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Xing G, Shimosawa T et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 145 ページ: 3647-3651
• [雑誌論文] Magnesium Inhibits Norepinephrine Release by Blocking N-Type Calcium Channels at Peripheral Sympathetic Nerve Endings. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T et al.
  • 雑誌名: Hypertension 44 ページ: 897-902
• [図書] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease(Nshikimi ed.) (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiomosawa T, Ando K, Fujita T
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease. (Nshikimi ed.) (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Ando K, Fujita T
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Adrenomedullin in Cardiovascular Disease (Nshikimi ed.) (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiomosawa T, Ando K, Fujita T.