| 研究課題/領域番号 |
16590671
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
加藤 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80314029)
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| 研究分担者 |
佐藤 洋 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (30293632)
寺田 肇 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (50252177)
林 秀晴 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50135258)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | ミトコンドリア / β受容体 / 活性酸素 / 膜電位 / permeability transition / 酸化還元 / 心不全 / 酸化還元状態 / 活性酸素種 / 自家蛍光 |
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| 研究概要 |
心不全におけるβ1受容体阻害剤の心筋保護効果の発現機構は不明である。ミトコンドリア内膜には、β1受容体刺激後のシグナル蛋白であるprotein kinese A(PKA)のアンカー蛋白が存在し、β1受容体刺激後の細胞内シグナルによるミトコンドリア機能の修飾が注目されている。我々は、β1受容体刺激のミトコンドリアへの効果を検討するために、細胞膜除去ラット心筋細胞にPKA catalytic subunit(PKA-C)を灌流して、ミトコンドリアの酸化還元状態(FAD蛍光)とミトコンドリア内膜の膜電位(Δψ_m)を測定した。(1)FAD蛍光はPKA-Cによって容量依存性に増加し、この変化はPKA-Cの阻害剤であるPKIにより抑制された。(2)ΔΨ_mはPKA-Cによって容最依存性に脱分極し、この効果はPKIにより抑制された。(3)PKA-Cの投与によりDCFの蛍光強度は増加し、この効果はROSスカベンジャー(trolox)により抑制された。更にPKA-Cによる酸化還元状態や膜電位の変化の機構として、mitochondrial permeability transition pore(mPTP)とinner mitochondrial anion channel(IMAC)の関与について検討し、(4)MPTPの阻害剤であるcyclosporine AはPKA catalytic subunitによる膜電位の脱分極を抑制しないが、IMACの阻害剤であるDIDSは膜電位の脱分極を阻害することを明らかにした。PKAによるミトコンドリアへの直接作用には、ミトコンドリアでのROS産生とIMACの開口が関与していることが示され、β1受容体刺激による心筋細胞障害の機構の解明と治療法の確立に関与する可能性がある。
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